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S.W.  La Genetica

Caratteristiche

Nella maggior parte dei casi, il paziente è l'unica persona affetta della famiglia (la patologia è sporadica). In circostanze eccezionali, la sindrome viene trasmessa da un genitore affetto. Questo rilievo ha suggerito, alcuni anni or sono, prima dell'identificazione del difetto molecolare, che la SW fosse ereditata come un carattere autosomico (cioè non legato ai cromosomi sessuali) dominante (la mutazione viene ereditata in media dalla metà dei figli, indipendentemente dal loro sesso). La malattia è dovuta alla mancanza o DELEZIONE di un segmento del cromosoma 7. Nei casi non familiari (la maggior parte dei casi sono sporadici) la mutazione può originare sia nel gamete femminile che maschile. La delezione origina da un errato appaiamento tra sequenze ripetute che fiancheggiano il segmento comunemente deleto.   La regione comunemente deleta è di circa 1,5 megabasi (1,5 milioni di basi). Circa l'1% dei pazienti presenta una delezione atipica inferiore a 1,5 megabasi .

Come già ricordato, la maggior parte dei soggetti con SW origina dalla delezione di un ampio segmento di DNA, localizzato nella parte prossimale del braccio lungo del cromosoma 7, mentre in circa il 5% dei casi il segmento critico non è deleto, ma è invertito sul cromosoma, producendo un analogo effetto a livello funzionale. Entrambe le mutazioni (delezione/inversione) sono favorite dalla presenza di sequenze identiche di DNA che fiancheggiano la regione comunemente deleta, a seguito di un alterato appaiamento.

Solo 1% delle persone con SW presenta una delezione atipica, ridotta nelle dimensioni e occasionalmente associata a quadri clinici attenuati. La relativa complessità di queste mutazioni implica che, quando non sono presenti nei genitori, la probabilità di ricorrenza della sindrome nelle successive gravidanze è trascurabile (il rischio corrisponde di fatto alla frequenza della SW nella popolazione dei neonati).

Correlazioni Genotipo-Fonotipo

L'elevato numero di geni deleto nella SW e la mancanza di conoscenze dettagliate sulla loro funzione non consente, al momento, di stabilire con certezza lo specifico contributo alle caratteristiche cliniche della sindrome. L'unica eccezione è rappresentata dal gene ELN, alla cui delezione (emizigosi) sono riconducibili le anomalie del tessuto connettivo correlate ai dimorfismi facciali, alle cardiopatie ai disturbi cardiovascolari, alla tonalità "roca" della voce, alle ernie, ai diverticoli intestinali e vescicali. Il caratteristico profilo neuro-comportamentale non correla con la delezione del gene ELN, che non si esprime nel cervello, ed è riconducibile alla delezione di altri geni. Tuttavia, le ipotesi fino ad oggi formulate, basate sull'analisi funzionale di alcuni geni che mappano nella regione deleta, hanno prodotto risultati contrastanti, che potranno forse essere chiariti dallo studio delle correlazioni tra il quadro clinico e le caratteristiche molecolari (correlazioni fenotipo-genotipo), nei soggetti con delezioni atipiche.

Tratto da  http://www.sindromediwilliams.org/la_genetica.htm