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II parte

Ancillare agli interrogativi circa la SIDS cardiorespiratoria, segnatamente asfittica-anossica in generale, è il reperto frequente di petecchie intratoraciche, pleuro-pericardiche (4); queste, per altro, non sembrano esserne patognomoniche, in quanto infatti possono accompagnare condizioni morbose varie, dalla ostruzione delle vie aeree superiori (naso, bocca, retroposizione della lingua e/o spasmo laringo-glottico), alla presenza di rigurgito gastro-esofageo re-inspirato. Il che rinvia alla questione della SIDS discinetica-viscerale digestiva, difficilmente documentabile sul piano anatomico-causale (al di là del conseguente reflusso) mentre indirizza alla ricerca di una patologia reflessogena nell’ambito centrale e/o periferico dell’innervazione glossofaringea, ipoglottica e vagale (9-11).

E’ del resto utile premettere che una eventuale flogosi delle vie digestive e/o aree superiori possa aver condizionato o favorito lo scatenamento di un riflesso abnorme. Sul piano endocrinologico si è forse avvalorato un accumulo di grasso bruno peri-surrenalico. A conclusione (parziale) di questo breve capoverso, inteso come sintetica premessa ad una più ampia e mirata trattazione dell’odierno "stato dell’arte" in patologia della SIDS, riportiamo lo schema orientativo del Guntheroth (4) riassumibile in 5 punti ritenuti come significativi per la diagnosi post-mortem:

1. Nessuna patologia di rilievo "letale".
2. Evidenza di lieve infezione (specie virale) (12).
3. Petecchie intratoraciche: edema ed enfisema polmonare parcellari.
4. Quadri di ipertrofia muscolare delle arterie polmonari, eritropoiesi extramidollare e adiposità del grasso bruno perisurrenalico.
5. Neuropatologia centrale e periferica.

Ogni anatomo-patologo motivato è, quindi, in grado di affrontare e portare a buon fine una affidabile ricerca post-mortem inerente i suddetti quesiti dal 1° al 4° punto  come base della diagnostica SIDS. Un aggiornamento a parte, sul piano conoscitivo e operativo, merita invece il quesito 5, ovvero la neuropatologia, della quale il Guntheroth (4) annovera soltanto astrogliosi bulbare, leucomalacia e persistenza postnatale ritardata delle spine dendridiche neuronali nella formazione reticolare.

Un analogo approfondimento anatomoclinico, è sempre dovuto anche in ordine alla patologia aritmogena ad alto rischio.

Tornando, per inciso, alla astrogliosi (13-15) e alla ipertrofia delle spine dendritiche (16-19), che vengono correntemente citate in vari lavori recenti, va detto che la inerente dimostrazione istopatologica rivela una certa genericità. Infatti troppo spesso alla citazione testuale non si accompagna una convincente documentazione iconografica, sicché il reperto non aiuta altri ricercatori a formulare un giudizio di merito e di grado. Ancora più carente è il criterio dimensionale inerente la ricchezza e, segnatamente, la dimensione delle spine dendritiche, come prova di immaturità del neurone e dei suoi prolungamenti; infatti i lavori di base in argomento relativi alla SIDS sono fondati su una metodica di impregnazione argentica di un secolo fa (!), la cui documentazione (tratta solo dai preparati ben riusciti) è esclusivamente affidata a disegni, ovviamente di validità aleatoria (16-18).

Analoghe considerazioni possono valere a proposito di patologia cardiaca nella problematica SIDS. L’eziopatogenesi aritmogena, segnatamente, non sembra essere suffragata da una letteratura incontrovertibile, ivi compresa la tesi di una malattia (o disfunzione) del ganglio stellato sinistro. Forse qualche rarissimo reperto, qualora confermato ulteriormente, potrebbe in futuro aprire la pagina ora bianca della patologia delle turbe di ripolarizzazione, verosimilmente in chiave neuro-miocardica.Neuropatologia reflessogena
Trattasi di un argomento che abbraccia gran parte delle possibili cause della SIDS, tradizionalmente inquadrabile nelle categorie "respiratoria", "discinetica viscerale" e "cardiaca", posto che, l’insieme di queste ipotesi patogenetiche della "morte in culla" può risiedere, in tutto o in parte in un substrato neuropatologico comune, centrale in particolare, ma anche periferico, coincidente o associato con un "movente" focale d’organo. E’ infatti del tutto verosimile che una turba reflessogena ad alto rischio possa essere scatenata o aggravata da una flogosi focale che coinvolge la sede e/o la funzione dell’arco riflesso nel suo pilastro afferente come efferente.

Neuropatologia
Nell'ambito dei contenuti proposti dalla Tavola A, tra le cause principali della SIDS (respiratoria, cardiaca e discinetica-viscerale), privilegiamo dapprincipio il caso di un’infezione sub-clinica (o non adeguatamente diagnosticata) quale una virosi polmonare con compromissione respiratoria (12). Ciò che conta è che a questa localizzazione, di facile rilievo anatomo-patologico, si può associare una partecipazione neurologica centrale, particolarmente nel tronco cerebrale (9,11,13,15,16-19). ultimamente in un caso di QT lungo (non congenito) si è evidenziata una grave pachimeningite-radicolare toracica con cromatolisi della colonna neuronale intermedio-laterale T3-4, ovvero del "centro" simpatico midollare cardiaco (Fig. 6). Trattasi di soggetto adulto, in quanto recentemente la medicina legale si orienta ad applicare, in alcuni casi di morte improvvisa, le tecnologie e teorie che sono adottate in neuropatologia della SIDS (22, 23). Va sottolineato che ultimamente la chemoreflessogenesi respiratoria si è arricchita di una componente centrale, sita sulla superficie ventrale del midollo allungato, verosimilmente espletata da recettori nervosi annessi alle venule piali  che si insinuano nel nevrasse (Piatrichter) a ridosso del nucleo arcuato (22), oggi ritenuto di particolare interesse in ordine alla SIDS respiratoria (Fig. 8).

Infatti tra i casi da noi controllati vi era una encefalite bulbare a focolai con compromissione della formazione reticolare respiratoria e del nucleo ambiguo (vitale centro del glossofaringeo e del vago) (Fig. 1). In un altro caso vi era una degenerazione (di natura ignota, forse virale) del nucleo del tratto solitario, anch’essa di pertinenza glossofaringeo-vagale (Fig. 2). Ne discende che tale infezione, clinicamente ignorata, era atta a compromettere contemporaneamente l'attività respiratoria, l'attività cardiaca e la cinesi della lingua, della glottide, dell'esofago e/o dello stomaco. L’interessamento glottico-linguale poteva probabilmente implicare anche una turba del tono della lingua, con rischio di ostruzione delle vie respiratorie alte nel decubito supino, nonchè condizionare spasmo della glottide, e/o inspirazione di reflusso gastro-esofageo (19-21).

Già da questo esempio si evince come, nella patogenesi della SIDS, una drastica separazione semantica tra cause respiratorie, cardiache, e discinetico-viscerali sia discutibile (7).

Una alterazione del sistema nervoso centrale può essere anche di natura congenita, senza sovrapposizione infettiva; ciò è provato dal riscontro di uno iposviluppo della formazione reticolare respiratoria (Figg. 3, 4) accompagnato da immaturità neuronale (lunghe spine dendritiche) da noi osservato in alcuni casi di SIDS (20).

Particolarmente frequente è l’ipo-agenesia mono o bilaterale del nucleo arcuato osservata in oltre il 30% dei casi da noi studiati con morfometria (29-31) (Fig. 5). La natura congenita dell’anomalia è suffragata da analoghi reperti in feti morti inspiegabilmente in utero dopo la 25° settimana (21). Per quanto ovviamente irrilevanti durante la vita fetale, i chemorecettori diventeranno di importanza vitale durante e dopo il parto. Pertanto ogni volta che sono ostacolati nello sviluppo, i chemorecettori sottointenderanno anomalie respiratorie post-natali critiche alla SIDS, come quelle che oggi si avvalorano per iposviluppo o aplasia del nucleo arcuato soggiacente alla superficie midollare ventrale dove la chemorecezione centrale ha sede.

Questi reperti ribadiscono l'evidenza anatomopatologica, e la relativa implicazione clinica, focalizzata sui cosiddetti centri cardiovascolari e respiratori bulbari, le cui modificazioni possono innescare una morte improvvisa inquadrabile in tutte e/o in ciascuna delle tre categorie semantiche riportate.

Alterazioni neuro-vegetative periferiche, soprattutto a carico della innervazione simpatica cardiaca, sono invece più difficili da controllare post-mortem;

A proposito dei paragangli chemorecettoriali - la cui iperplasia in alcuni casi di SIDS era stata imputata ad un prolungato stato di ipossia - la nostra esperienza suggerisce invece che il fenomeno non riguarda tanto i glomi carotidei, quanto i glomi mediastinici annessi al plesso nervoso cardiaco, funzionalmente più pertinente all'attività cardiocircolatoria (24) (Fig. 7).

In un altro caso di SIDS noi abbiamo inoltre trovato un piccolo glomo intracapsulare nel ganglio stellato sinistro (6).

Nel nostro Istituto è stato, per la prima volta, individuato un caso di SIDS con leptomeningite T-linfocitaria della superficie ventrale del midollo allungato estesa al sottostante nucleo arcuato (25) (Fig. 9); inoltre l’importanza di anomalie del nucleo arcuato stesso nella problematica della SIDS respiratoria suggerita da Filiano e Kinney (26-29) è stata confermata dal frequente reperto di ipo-agenesia  come precedentemente esposto (Fig. 5).

Cardiopatologia
E' ovvio che non solo e non tutte le modificazioni ad alto rischio dell’attività cardiaca dipendono dalla citata neuropatologia cardio-viscero-respiratoria, ma anche da modificazioni strutturali "intrinseche" al cuore stesso. Tuttavia tali modificazioni - a prescindere dalle malformazioni cardiache grossolane - vanno attentamente ricercate con criteri e tecniche istopatologiche rigorose ed approfondite (20,33,36).Nell’attualità si traducono in tachicardia da rientro giunzionale, che sono per l’appunto le più frequenti nel feto del neonato (46) . Più rare sono le vie accessorie AV di tipo Kent (Fig.12) come substrato di pre-eccitazione ventricolare di Wolff-Parkinson-White (36,39). Comunque gravi tachicardie possono esporre neonati ipossici al rischio di infarto miocardio (Fig. 13).

Tra queste alterazioni (che essenzialmente si traducono in anomalie del ritmo cardiaco) primeggiano le malformazioni microscopiche del sistema di conduzione: le più frequenti sono costituite dalla presenza di vie accessorie atrio-ventricolari, da noi riscontrate in circa la metà dei casi studiati (36-38, 40-44). La loro importanza è ben nota nel campo della sindrome di Wolff-Parkinson-White (39) (Fig. 10).

In epoca fetale e/o perinatale, il sistema di conduzione nodo-hissiano (giunzionale) va incontro ad un rimaneggiamento definito "degenerazione da riassorbimento" (41-43,45) (Fig. 11) con componente apoptosica che, se insufficiente o ritardato, lascia alcuni fascicoli periferici del sistema di conduzione "allacciati" al miocardio comune del setto interventricolare, configurando le cosiddette fibre di Mahaim. Queste fibre, in particolari condizioni e/o sotto stimolo neurovegetativo, possono creare i presupposti di aritmie potenzialmente maligne.

Anche lo sviluppo scheletro cardiaco centrale che "supporta" il sistema nodo-hissiano, potrebbe teoricamente interferire nella conduzione dell'impulso, nei casi (6,36) di iper-metaplasia cartilaginea del centro tendineo che abbiamo riscontrato in circa 1/4 dei nostri casi e che sembra iniziare nel feto attorno al 6° mese di gestazione (Fig. 14).

Un blocco atrio-ventricolare congenito si è visto in un raro caso di SIDS da agenesia del nodo atrio-ventricolare, per apparente sviluppo ectopico di tessuto mesoteliale epicardico incluso, nel corso dell'ontogenesi, entro il centro cardiaco (5), nonché due altri rari casi di tumore, rispettivamente cardiomiopatia istiocitoide (Fig. 15) con preeccitazione ventricolare (6), e emangioendotelioma dell’area postrema (47) (Fig. 16).

Una menzione particolare merita l’odierna enfasi sulla SIDS aritmogena cardiaca, in lattanti il cui ECG presenta un allungamento significativo (>450 ms) dell’intervallo QT (LQT), una turba della ripolarizzazione miocardiaca genetica e/o acquisita che predispone a tachiaritmia ad alto rischio (torsade de pointes/ fibrillazione ventricolare). Non essendone stato, sinora, accertato un substrato organico, la LQT-SIDS sfugge al controllo autoptico; d’altro canto il più autorevole lavoro inerente, basato sul controllo di oltre 34000 neonati (circa l’1‰ dei quali SIDS) riferisce dati post-mortem molto sommari, senza alcuna diagnosi differenziale (epicritica) rispetto alla presupposta morte aritmica, in nessun caso documentata da un tracciato ECG, nè corredata da ricerca genetica (48). Questa teoria è stata posta in serio dubbio in ambiente pediatrico (4, 49-56).

Nel solo caso da noi esaminato ("borderline" con QT di 430 msec), risultano segni di immaturità di neuroni (binucleati) del ganglio simpatico cervicale superiore sinistro, con iposviluppo delle cellule satelliti e numerosi interneuroni cromaffini (SIF-cells). Pure ammettendo che qualche anormalità nel contesto dell’innervazione simpatica possa predisporre a LQT-SIDS, e che ciò si verifichi in casi sporadici, è del tutto prematuro generalizzarne il concetto in patologia della SIDS, estrapolandone elaborazioni statistiche prive di conferme ECG, mancanti nei 34.000 casi esaminati. Ciò, tuttavia, non implica affatto che l’anatomopatologo scettico ne scoraggi i tentativi di prevenzione clinico-strumentale mirata, in quanto è ovvio che in rari casi l’evento ipotizzato si possa presentare specialmente nelle forme familiari e/o con anti-Ro positivo. Considerazioni patogenetiche
I dati sopra riportati, confermano innanzitutto che la problematica della SIDS è ancora ampiamente aperta, e perciò deve essere affrontata sui suoi vari "versanti" con estremo impegno e con adeguata cognizione di causa, abbandonando la riaffiorante superficialità di accenti su questioni marginali quali la imbottitura dei cuscini. Non che questi fattori - che hanno l’innegabile vantaggio di essere semplicissimi - debbano essere abbandonati, ma bisogna che essi vengano sempre ed obbligatoriamente inquadrati nei termini delle vigenti acquisizioni scientifiche di patologia e patofisiologia peri- e post-natale; e ciò può valere anche per la tesi del QT lungo.(47-55). Tuttavia, anche se egli/ella arriva sempre troppo tardi per evitare la tragedia, è comunque ancora in tempo per sottolineare la necessità che le ricerche autoptiche nelle vittime di SIDS siano sempre richieste, oltre che, data la loro delicatezza, avviate a Centri specializzati.

Tale orientamento si basa sulla constatazione che, tra le molteplici alterazioni congenite, connatali e/o precocemente acquisite (in senso lato) riscontrate post-mortem nelle piccole vittime (quindi verosimilmente annoverabili tra i fattori causali di SIDS), sono più "suggestive" le modificazioni a carico del cuore e del sistema nervoso. Queste, tra l’altro, non raramente si ritrovano associate pur essendo di natura e di tipo differenti; ad esempio, le micro malformazioni della giunzione atrio-ventricolare e dell’annesso trigono fibroso cardiaco da un lato e le modificazioni del tronco cerebrale dall'altro.

Ciò configurerebbe, teoricamente, una prevalenza patogenetica neurocardiaca, potenzialmente aritmogena, e ancor più, una turba respiratoria di origine centrale. Il bulbo infatti, essendo 1’"incrocio" obbligato della regolazione reflessogena dell'attività cardiorespiratoria, si presenta come un fattore cruciale di rischio letale in caso di lesione e/o disfunzione (20,23,31-33,36). Si sa per altro, ma ancora in modo del tutto insufficiente, che nella modulazione cardio-respiratoria della primissima infanzia intervengono e interagiscono molteplici turbe maturative strutturali e funzionali, che verosimilmente sono alla base di episodi di apnea sino a manifestazioni di ALTE (Apparent Life Threatening Event) (4). Esse solitamente si normalizzano in fase più o meno tardiva, ma in un numero imprecisato (anche se non trascurabile) di casi sottendono più o meno grossi rischi, anche mortali (57).

Il nostro riscontro istopatologico di lesioni bulbari, di modificazioni di gangli simpatici cervicali e toraco-cervicali e/o del sistema di conduzione (talora "borderline" rispetto a varianti di una "normalità" che quasi mai è esattamente stabilita nei testi) ci porta a suggerire che a monte (se non proprio alla radice) della SIDS, si possa delineare, più o meno chiaramente, una patologia respiratoria-cardiaca, con un eventuale corollario viscero-motorio (digestivo), meritevole di attento approfondimento diagnostico. Inoltre si ricordi che una SIDS respiratoria definibile come "intrinseca" per difetto ventrale (lesione e/o iposviluppo della formazione reticolare, della superficie centrale del bulbo e/o del nucleo arcuato e dei circuiti glossofaringeo-vago) può divenire "estrinseca" ovvero determinare soffocamento qualora, nel sonno supino, una lingua ipotonica retroposta occluda passivamente la glottide, più o meno "spastica", con o senza reflusso esofago-tracheale.

Infine, ricordiamo che i meccanismi "riflessi" da stimoli esterni aspecifíci (rumore, terrore) con violenta e improvvisa inibizione cardio-respiratoria (tuffo, finta-morte, "maledizione di Ondina", inibizione cardio-acustica), ritenuti espressione di un retaggio ancestrale filogenetico, trovano - nella talora incompiuta o imperfetta ontogenesi persistente nel lattante - una potenziale vulnerabilità. Essa, in una minoranza non trascurabile di soggetti, può divenire attualmente mortale.

Prima di concludere questa rassegna sintetica va ricordato un quesito SIDS anatomo-clinico, sinora non annoverato nella problematica, ovvero una morte pre- o perinatale per arresto/blocco totale cardiaco da grave lesione autoimmune della giunzione atrioventricolare. Trattasi di nati da madri asintomatiche portatori di anticorpi antiSSA/SSB (semplicisticamente accomunati come Anti-Ro). Tale osservazione patologica in qualche caso di SIDS è oggi ulteriormente avvalorata da una recente osservazione (tutt’ora alla stampa) di Cimaz e coll. (58): la presenza di QT lungo con ANTI-SSA/RO positivo allarga la discussione sull’attuale problema LQT/SIDS.

Non sta al patologo trarre conclusioni su una problematica eminentemente clinico-diagnostica e preventiva

Dal punto di vista del Patologo, i trionfalismi ultimamente affiorati in ordine alla eziopatogenesi della SIDS, (47-55) con le relative implicazioni farmacologiche, sono del tutto prematuri e rischiano di dare per risolto un problema che invece rimane ampiamente aperto, su tutti i versanti; segnatamente sulla istopatologia reflessogena incentrata sui circuiti neuronali cardiocircolatori e respiratori, sinora troppo poco approfonditi se/non del tutto trascurati.

Volutamente non si è entrati nella grossa questione neuropsichiatrica inerente i genitori, segnatamente la madre, di vittime SIDS, i cui molteplici aspetti altamente specialistici e le cui implicazioni medico-legali esulano dall’anatomia patologica, rientrando nell’accertamento eventuale di eventi traumatico-lesivi, più o meno palesi o mascherati (specie nell’ambito di morti apneiche-asfittiche). Ultimamente si insiste su una "sindrome di Munchausen per procura" nella quale la madre psicopatica tenterebbe di coinvolgere il Pediatra in diagnosi dolosamente giustificative della SIDS stessa (4, 59).

Particolare attenzione deve essere rivolta ai soggetti che manifestano episodi ripetuti di ALTE

Anche per non addentrarci in disquisizioni sofisticate, cercheremo di riassumere, la sostanza di queste tre tesi, cardiaca, respiratoria e discinetica viscerale rivisitate dal patologo. Affidiamo alla Tavola A il compito di presentare in maniera sinottica le componenti multifattoriali che verosimilmente si sovrappongono e/o si intrecciano nella patogenesi e nella anatomia patologica della SIDS, senza pretese di completezza, ma con l'intento precipuo si scoraggiare qualsivoglia tentativo di semplicismo.
 Tavola ATratteremo invece separatamente gli aspetti istopatologici in tema di neuro- e cardio-patologia, unitamente ai loro rapporti con la SIDS e la morte improvvisa perinatale.

http://users.unimi.it/~pathol/sids/testo_matturri_rossi.html