Nel 1539 Hernando De Soto sbarca in una terra a cui da il nome di Florida. Gli spagnoli avevano già sterminato la popolazione india nelle Antille e nel Centroamerica provocando la decimazione degli Atzechi e dei Maya; qui non smentiscono la loro fama e per tre anni, De Soto a capo di un centinaio di uomini, vaga nel Sud-est seminando morte. Per gli indiani è un'esperienza terribile, agli spietati scontri si aggiunge il vaiolo, una malattia portata dagli spagnoli contro la quale gli indiani non hanno difesa.L'avanzata di De Soto viene fermata ed il suo esercito annientato in una dura battaglia presso il fiume Mississippi dove lo scontro avviene con indiani disposti a morire per la loro terra.Nel 1540 Francisco De Coronado invade la terra a nord del Messico alla ricerca delle favolose "città di Cibola" di cui parlavano le leggende e di cui si diceva che tutte le case avevano i tetti d'oro.
Si imbattono invece nei pueblos (nome dato dagli spagnoli stessi ai villaggi murati dando anche nomi alle varie tribù: pecos, tiquex, ecc. mentre gli anglosassoni per le stesse popolazioni usarono il nome tribale di Tiwa) abitati da popolazioni miti e religiose (hopi, zuni e altre) e qui ancora stragi, roghi, torture e impiccaggioni (strage di Tiquex). I Pueblos sopportano il dominio spagnolo per più di un secolo.Nel 1680 i Pueblos guidati da un sacerdote del grano di nome Popè, insorgono e cancellano la presenza spagnola per circa 10 anni. Nel 1687 Pedro De Posada inizia la riconquista. Il villaggio di Tamaya (Santa Ana) viene incendiato.Nel 1690 Domingo Garbaceo De Cruzate y Gongora comanda l'assalto al pueblo di Sie e i pochi prigionieri sopravvissuti (circa 170) vengono costretti a servire l'esercito spagnolo e accusati di tradimento dalle altre tribù pueblo.De Cruzate attacca e stermina quasi completamente anche i Pecos che nel giro di cento anni rimasero in appena 160.
Nel 1692 Diego De Vargas Zapata distrugge le tribù dei Cochiti, dei Tuei, deiTaos, dei Sandia; la tribù dei Cieneguilla riesce a resistere per un paio di anni ma poi si arrende per fame. Pokwoge (San Idelfonso), Kahpo (Santa Clara) e Nambe vengono abbandonate dagli abitanti che si rifugiano tra gli Hopi, tra i Navaho e tra gli Ute del Nord. Picuris si arrende nel 1694 mentre Acona resiste fino al 1699.La popolazione indiana del sud-ovest si riduce da 90.000 a 20.000 persone e dei 40 villaggi ne restano solo 19.Gli spagnoli penetrano anche nel Texas e nella California ma la regione è ormai dominata dagli Apache, dai Kiowa e dai Comanche che si dimostrano invincibili."I tartari delle pianure" grazie all'uso dei cavalli sfuggiti agli spagnoli durante l'attacco ai Pueblos sono imbattibili.