Marina Elena CazzanigaNell'ottobre del 2018, a Monaco di Baviera, si è svolto il congresso annuale dell'European Society for Medical Oncology (Esmo). Già nel 2015, l'Esmo aveva emanato delle linee guida sulla chemioterapia metronomica dove si certificava che "è un'opzione di trattamento di cui tenere conto". Ultimamente è stato dato il via ad un progetto chiamato "International School of Metronomic Chemotherapy" (ISMe), con la presidenza della dott.ssa Marina Elena Cazzaniga, direttore del Centro ricerca di Fase I dell'Asst (Azienda socio-sanitaria territoriale) di Monza all'Ospedale San Gerardo. "È l'Istituto Europeo di Oncologia di Milano che comincia a sviluppare questa terapia (metronomica) agli inizi degli anni 2000; ma è soprattutto negli ultimi cinque o sei anni che la terapia metronomica si afferma come terapia in molti tipi di tumore", afferma la dott.ssa Cazzaniga. "L'idea è quella di somministrare i chemioterapici a piccole dosi e con una frequenza che varia da due a tre volte alla settimana fino a quella quotidiana, senza interruzioni. La classica chemioterapia prevede la somministrazione di alte dosi di farmaci chemioterapici che vanno a colpire le cellule tumorali, ma anche quelle sane e sono tossici soprattutto per il midollo osseo: ecco perché si somministrano a intervalli di qualche settimana, per permettere al midollo di recuperare". I farmaci, nella terapia metronomica, vengono somministrati per via orale e le dosi sono molto basse; continua la dott.ssa Cazzaniga: "Se la classica chemio agisce di preferenza sulle cellule tumorali, la chemio metronomica ha un effetto anche sul microambiente in cui il tumore si sviluppa: inibisce la formazione di nuovi vasi sanguigni (alimentanti il tumore) e stimola le difese immunitarie". Questa terapia non richiede frequenti esami del sangue e si può fare in casa, permettendo al paziente di continuare a svolgere le sue attività giornaliere. Si è dato molto risalto a questo aspetto al congresso annuale dell'Esmo, a Monaco di Baviera. La dott.ssa Cazzaniga oltre all'efficacia sottolinea anche la bassa tossicità della metronomica: "meno dell'1% presenta alopecia (caduta dei capelli) e la tossicità neurologica è inferiore al 5%, e (la chemioterapia metronomica) può portare alla cronicizzazione della malattia. Senza contare l'enorme risparmio economico che offre una terapia a domicilio". Nel mese di marzo sono iniziati i corsi dell'International School of Metronomic Chemotherapy; la dott.ssa Cazzaniga, fondatrice oltre che presidente della scuola, afferma: "Con questa scuola, gratuita e accessibile online, abbiamo voluto offrire, nell'interesse dei pazienti e della ricerca, una piattaforma educazionale che rende disponibili tutte le conoscenze accumulate in questi anni di studi. Vogliamo migliorare la divulgazione di questo particolare tipo di trattamento, i suoi meccanismi d'azione caratteristici, i risultati più recenti su diversi tipi di tumore, oltre a contribuire allo scambio scientifico tra medici, clinici e ricercatori. La scuola accoglie laureandi in Medicina, oncologi, radioterapisti, chirurghi, ginecologi, infermieri, farmacisti e farmaco-economisti di tutto il mondo". Sottolinea ancora la dott.ssa Cazzaniga: "La chemioterapia metronomica ha un potenziale enorme: pensiamo solo all'accesso alle cure nei Paesi poveri dove anche riuscire a raggiungere un ospedale è tutt'altro che semplice. Inoltre i farmaci che usiamo non sono molto costosi. A breve avremo i risultati di un nuovo studio in real life (ovvero uno studio che valuti gli effetti dei farmaci, condotto non in trial clinici svolti con pazienti selezionati, bensì nei pazienti che vivono la vita quotidiana, ndr) ma quello che abbiamo condotto negli ultimi anni ci ha riservato risultati sorprendenti: la terapia sarebbe efficace non solo negli stati più avanzati di tumore al seno in cui l'ormonoterapia ha fallito, ma anche in quelli meno avanzati. Le opportunità di impiego della metronomica si allargano ogni giorno". Conclude quindi la dott.ssa Cazzaniga: "Dobbiamo lavorare sulla giusta dose di farmaco, poiché ad oggi appare chiaro che dosi e tempi di somministrazione differenti dello stesso farmaco inducono effetti diversi sulla cellula tumorale e su quello che la circonda, ovvero il cosiddetto micro-ambiente tumorale. Modulando la dose e la cadenza di somministrazione possiamo avere azioni ed effetti diversi: sui vasi tumorali, sulla stimolazione della risposta immunitaria oppure sulle cellule staminali tumorali. A giugno presenteremo i risultati di uno studio sui profili farmacocinetici. L'attività scientifica sulla concentrazione ottimale di farmaco è determinante nel futuro della chemioterapia metronomica. Ma dovremo occuparci anche di comprendere quali pazienti possano beneficiarne in modo sostanziale, quali farmaci possano essere indicati, quale impostazione del trattamento sia la più appropriata, quale sia il potenziale sull'attivazione del sistema immunitario". Tuttavia lo studio di questo approccio terapeutico, innovativo e poco costoso, risulta difficile, in quanto l'industria del farmaco non nutre interesse nel finanziare le ricerche. Diventa quindi difficoltoso pubblicare sulle riviste scientifiche più prestigiose e diffondere tali conoscenze. Rischi dei farmaci chemioterapici antiblastici Il 14 novembre 2018 si è tenuto nell'Aula Magna della Clinica Mangiagalli di Milano, un Seminario sul rischio da esposizione professionale a farmaci chemioterapici e antiblastici, organizzato dal Gruppo CIIP su Rischio Chimico e Cancerogeno, tema molto attuale e in grande evoluzione. L'incontro, i cui atti sono stati recentemente pubblicati sul sito della Consulta Interassociativa Italiana per la Prevenzione (
CIIP), aveva il titolo: "Gestione del rischio chimico e cancerogeno in sanità - Parte 2: Focus chemioterapici antiblastici". Vengono definiti antiblastici quei farmaci in grado di inibire la moltiplicazione cellulare, impiegati contro i tumori; mentre la chemioterapia (dall'inglese chemo-, tratto da chemical, "chimico" e dal greco therapèia, "terapia") è la branca della farmacologia che sviluppa dei farmaci con capacità di distruzione quanto più mirata e selettiva possibile di manifestazioni biologiche patologiche. La chemioterapia antineoplastica (nel linguaggio comune, chemioterapia per antonomasia), colpisce le cellule neoplastiche (tumorali) con farmaci noti come antitumorali. Di fatto, però, vengono colpite tutte le cellule del corpo umano in divisione e non soltanto le cellule tumorali, ed alcuni di questi farmaci, detti chemioterapici antiblastici (Ca), "possono esplicare un certo grado di cancerogenicità, mutagenicità, e/o teratogenicità (malformazioni congenite), come ampiamente documentato dallo IARC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro). In generale possono causare anche effetti collaterali tossici, irritanti, allergizzanti": è quanto afferma Carlo Sala, coordinatore del Gruppo di Lavoro CIIP su Rischio Chimico ed uno dei relatori del Seminario di Studio svoltosi nel novembre scorso a Milano, nel suo intervento: "Chemioterapici antiblastici: definizione, classificazioni, dispersione nell'ambiente di lavoro, rischi legati all'esposizione professionale e ambientale". Per trattare il tema dell'incontro, mi soffermo brevemente sull'intervento: "Preparazione dei farmaci antiblastici: gestione del rischio", a cura di Vito Ladisa, Direttore sc Farmacia Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Il relatore informa che: "Sul nesso causale tra esposizione lavorativa a farmaci antiblastici e danni alla salute dei lavoratori esposti si è ampiamente dibattuto e sono stati promossi numerosi interventi per ridurre il rischio lavorativo. Pur tuttavia gli incidenti che si rilevano tra gli operatori sanitari, l'uso sempre più ampio di queste sostanze anche verso patologie non neoplastiche, le differenti modalità di somministrazione ai pazienti e la formulazione di nuovi farmaci contribuiscono ad aumentare il livello di attenzione della comunità scientifica, delle istituzioni e dei lavoratori". Vengono poi elencate alcune norme rilevanti in materia, relative sia all'Italia, sia, nello specifico, alla regione Lombardia: 1) DPR 5 agosto 1999 - Accordo conferenza Stato - Regioni "Linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario"; 2) D. Lgs 9 aprile 2008, n.81 "Attuazione dell'articolo 1 della legge 3 agosto 2007, n. 123, in materia di tutela della salute e della sicurezza nei luoghi di lavoro"; 3) Linee guida ISPESL 2010 "Indicazioni e la tutela dell'operatore sanitario per il rischio di esposizione ad antiblastici" (aggiornamenti alle linee guida del 1999); 4) Decreto Direzione generale Sanità n. 31139 del 11.12.2001: Linee guida della Regione Lombardia per l'applicazione dell'accordo sancito dalla Conferenza Stato-Regioni il 5 agosto 1999 sulla sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario. Si procede quindi con la valutazione sui farmaci chemioterapici antiblastici: "I Ca, come tutti i farmaci, non sono soggetti alla regolamentazione europea sulla classificazione e sull'etichettatura delle sostanze e delle miscele pericolose. Pertanto non rientrano nel campo di applicazione del Titolo IX, del d.lgs. 81/2008 (sostanze pericolose). Ciò non esime i datori di lavoro dal dover valutare i rischi connessi all'utilizzo di queste sostanze e tutelare i lavoratori ai sensi del titolo I del d.lgs 81/2008 stesso. Tuttavia, numerosi Ca sono stati riconosciuti dalla IARC e da altre autorevoli agenzie internazionali come sostanze cancerogene o probabilmente cancerogene per l'uomo e se vengono utilizzati in assenza di procedure comportamentali di prevenzione possono avere effetti gravi sull'organismo". Cosicché, continua il relatore, "per tutelare la salute dei lavoratori esposti, la conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano ha emanato il Provvedimento 5 agosto 1999 'Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario' che riporta gli indirizzi relativi, alla valutazione dell'esposizione, alla sorveglianza sanitaria, alle misure di prevenzione, alle modalità operative, ai carichi lavorativi, alla suscettibilità individuale utili alla prevenzione del rischio da esposizione". Il relatore continua: "La prevenzione individuale e collettiva si realizza principalmente tramite la centralizzazione organizzativa e strutturale delle attività che prevedono l'uso di Ca. La valutazione dell'esposizione, la definizione di misure preventive e protettive, la redazione di protocolli e procedure specifiche, la predisposizione di accorgimenti tecnico organizzativi e progettuali diventano elementi indispensabili per l'uso in sicurezza di questa particolarissima categoria di farmaci". Dopo aver elencato diversi effetti provocati dai farmaci antineoplastici e aver riportato informazioni sulla classificazione IARC, il relatore dott. Ladisa afferma: "Vista la pericolosità dei farmaci chemioterapici antiblastici, è necessario che l'esposizione professionale a tali sostanze sia mantenuta entro i livelli più bassi possibile". Negli ambienti lavorativi "l'assorbimento può avvenire principalmente per via inalatoria o percutanea. Le altre vie di penetrazione dell'organismo, come ad esempio per via oculare, dovuta a spruzzi, e digestiva, dovuta ad ingestione di cibi contaminati sono occasionali e dovute ad incidenti. L'esposizione professionale a questi farmaci può coinvolgere differenti categorie di lavoratori e può verificarsi durante le diverse fasi dalla manipolazione allo stoccaggio e allo smaltimento dei rifiuti". Il relatore si sofferma quindi sui rischi che concernono la manipolazione e la somministrazione dei farmaci: "Nella manipolazione dei farmaci chemioterapici e antiblastici le operazioni più rischiose sono quelle che possono comportare la formazione di vapori e/o aerosol e/o la diffusione del preparato sotto forma di gocce". Invece durante la somministrazione del farmaco "le manovre più a rischio per l'operatore sono: - l'espulsione dell'aria della siringa prima della somministrazione del farmaco - le perdite del farmaco a livello dei raccordi della siringa e/o del deflussore e a livello della valvola del filtro dell'aria". Per quanto riguarda invece lo "smaltimento di questi farmaci, del materiale utilizzato per la loro preparazione (guanti, camici, siringhe, ecc.) e gli escreti dei pazienti sottoposti a terapia con Ca", tali operazioni "costituiscono ulteriori fasi di possibile contaminazione non solo per i medici e gli infermieri ma anche per il personale addetto ai servizi generali. Pertanto la valutazione del rischio, la redazione delle procedure e l'utilizzo di Dpi devono tenere in debito conto tutte queste attività anche attraverso l'utilizzo di procedure operative appropriate". Il relatore si richiama, in particolare per la manipolazione, la somministrazione e lo smaltimento dei Ca, al DPR del 5 agosto 1999: "Linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario", dove, per quanto concerne le operazioni di smaltimento, viene raccomandato anche di porre particolare attenzione alle "urine dei pazienti trattati (che possono essere anche causa di inquinamento ambientale per la contaminazione nel sistema fognario) e alla eventuale nebulizzazione prodotta dal risciacquo dei servizi". Il relatore, dott. Ladisa, si sofferma quindi su vari argomenti: ricerche ed indagini svolte a livello nazionale, allestimento dei chemioterapici antiblastici, Centrale Preparazione Farmaci antiblastici (CPF), prevenzione degli errori/rischi in terapia con farmaci antineoplastici, procedure standard, ecc. Vengono elencate infine le misure utili a ridurre il rischio da assorbimento dei chemioterapici antiblastici e viene sottolineato, in conclusione, che: "Condizione fondamentale per la manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici è il creare una coscienza responsabile in tutti gli esposti al rischio: - sui rischi - sulle corrette modalità di manipolazione dei farmaci antiblastici e dei materiali contaminati - sull'uso di cappe (per l'allestimento dei chemioterapici, ndr) - dei mezzi protettivi individuali - sul significato del monitoraggio ambientale e della sorveglianza sanitaria". Mi sembra particolarmente interessante riportare, a conclusione di questo lungo articolo, uno stralcio tratto da: "Esposizione a chemioterapici antiblastici e sorveglianza sanitaria", Dispense dei Corsi sulla "Sicurezza nell'utilizzo dei farmaci antiblastici" organizzati dalla ASL di Viterbo, "Brevi cenni di farmacologia degli antiblastici", scritto dalla dott.ssa Ileana Mattei: "[...] Oggi sono disponibili numerose sostanze ad attività antiblastica, di diversa origine, struttura chimica ed effetti. Esse agiscono con meccanismi diversi, ma hanno in comune una citotossicità più o meno marcata che generalmente è maggiore nei confronti delle cellule in replicazione. Purtroppo sono solo parzialmente selettivi nei confronti delle cellule cancerogene, agendo anche su tessuti con elevato indice mitotico quali midollo osseo, epiteli dei bulbi piliferi, mucose, apparato riproduttivo maschile e femminile. Ciò spiega i tipici effetti tossici dei farmaci antiblastici: mielodepressione (anemia, immunosoppressione), alopecia (caduta dei capelli), disturbi gastrointestinali (le mucose sono in continua proliferazione), amenorrea (assenza di mestruazioni nelle donne in età feconda) e oligospermia (riduzione della produzione di spermatozoi) o addirittura azoospermia (teratogenesi). La tossicità riproduttiva è stata ben studiata nell'uomo e negli animali da laboratorio, è noto che essi possono provocare una riduzione della fertilità fino alla sterilità, aborti, gravidanze extrauterine. Inoltre poiché il feto è un organismo in rapido accrescimento, l'esposizione in utero agli antiblastici può provocare malformazioni congenite (teratogenesi). Infine, proprio per le loro proprietà citotossiche e immunosoppressive, gli antiblastici possono paradossalmente causare tumori secondari, infatti, non solo sono in grado di innescare la trasformazione di cellule normali in maligne, ma tendono a ridurre le difese endogene contro l'insorgenza di neoplasie". Si è visto già come la chemioterapia metronomica, oltre alla sua efficacia e alla bassa tossicità, abbia un effetto sul microambiente dove il tumore si sviluppa, stimolando invece le difese immunitarie dell'organismo. I pazienti, oltre a non sperimentare pesanti effetti collaterali come affaticamento e caduta dei capelli, come accade con la chemioterapia tradizionale, possono continuare a svolgere le proprie attività quotidiane senza dover stravolgere le loro vite, come sottolinea anche la dott.ssa Marina Elena Cazzaniga: non dovendo sottoporsi a frequenti esami del sangue, possono controllarsi soltanto quando si recano in ospedale per ritirare le compresse usate per la terapia. Ma dove sono i finanziamenti da destinare alle ricerche, per questa terapia come per tutti gli altri promettenti "orfani finanziari"?
Qui la prima parte dell'articolo. Fonti relative alle parti prima e seconda: BAZZI A., "Chemio a piccole dosi (e frequenti) ecco il metodo 'metronomico'" (2018), https://www.corriere.it/salute/sportello_cancro/18_ottobre_21/chemio-piccole-dosi-frequenti-ecco-metodo-metronomico-2ae078b4-d544-11e8-bac3-69d57efab9a5.shtml BERNSTEIN J., "MIA In The War On Cancer: Where Are The Low-Cost Treatments?" (2014), https://www.propublica.org/article/where-are-the-low-cost-cancer-treatments (Scelto e tradotto per www.comedonchisciotte.org da STEFANO PRAVATO) CAZZANIGA M. E., "La chemioterapia metronomica, un modo nuovo e meglio tollerato per somministrare i chemioterapici" [Video] (2018), https://www.pharmastar.it/pharmastartv/oncoemato/la-chemioterapia-metronomica-un-modo-nuovo-e-meglio-tollerato-per-somministrare-i-chemioterapici--5836 CORNAZ, "Tumori: la chemioterapia metronomica salva i capelli" (2019), https://www.corrierenazionale.it/2019/03/01/tumori-chemioterapia-metronomica-salva-capelli/ DE FELICE D:, "Case farmaceutiche: quanto guadagna Big Pharma sulla nostra malattia?" (2014), https://www.ilfattoquotidiano.it/2014/04/05/case-farmaceutiche-quanto-guadagna-big-pharma-sulla-nostra-malattia/939933/ DE FELICE D., "Farmaci antitumorali: le aziende farmaceutiche giocano con le vite umane?" (2014), https://www.ilfattoquotidiano.it/2014/06/24/farmaci-antitumorali-le-aziende-farmaceutiche-giocano-con-le-vite-umane/1038533/ MARTINELLA V., "E meno male che in Italia i farmaci non li pagano i malati" (2018), https://www.corriere.it/salute/sportello_cancro/18_marzo_09/meno-male-che-italia-farmaci-non-li-pagano-malati-ad026d28-2394-11e8-a75a-25157c4f0ea6.shtml MATTEI I., "Esposizione a chemioterapici antiblastici e sorveglianza sanitaria - ASL Viterbo" [PDF], http://www.asl.vt.it/Staff/SPP/Documentazione/informazione/sorveglianza/Esposizione_a_chemioterapici_antiblastici_sorveglianza.pdfREDAZIONE, "Chemioterapia in crisi: 6 farmaci su 10 autorizzati senza prove di efficacia e sicurezza" (2018), https://saluteuropa.org/segnali-dal-futuro/chemioterapia-crisi-6-farmaci-10-autorizzati-senza-prove-efficacia-sicurezza/#comments REDAZIONE, "Tumori e chemioterapia. Rischio infarto per un paziente su tre" (2018), http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=59218 REDAZIONE ANSA, "Oncologi, per 68% esiste conflitto d'interesse con industria" (2018), http://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/sanita/2018/07/02/oncologi-per-68-esiste-conflitto-dinteresse-con-industria_2c2e573b-92e7-475e-bda7-3f3864258879.html REDAZIONE, "Rischi e prevenzione nell'utilizzo di chemioterapici e antiblastici" (2019), https://www.puntosicuro.it/sicurezza-sul-lavoro-C-1/tipologie-di-rischio-C-5/rischio-cancerogeno-mutageno-C-51/rischi-prevenzione-nell-utilizzo-di-chemioterapici-antiblastici-AR-18686/ REDAZIONE, "L'oncologo: 'Il cancro è furbo ma siamo vicini a sconfiggerlo'" (2019), https://www.ilmessaggero.it/salute/medicina/oncologo_cancro_vicini_a_sconfiggerlo-4272940.html http://www.fnopi.it/archivio_news/leggi/209/PROV050899.pdf