Ambiente e politica

Una illustrazione grafica della procedura di trabeculoplastica laser selettiva (SLT). Si noti il fascio laser di colore verde diretto verso il trabecolato  

Una grande risorsa contro il glaucoma: la trabeculoplastica laser selettiva

La trabeculoplastica laser, ovvero l'applicazione di un raggio laser al trabecolato, struttura dell'occhio deputata al deflusso dell'umore acqueo, allo scopo di migliorare la capacità di deflusso e quindi abbassare il tono oculare, è stata introdotta nel 1972. 

Il trabecolato (TM ovvero trabecular meshwork, rete trabecolare) è una rete trabecolare di tessuto spongioso situata nell'angolo fra l'iride e la cornea. Il trabecolato funge da filtro attraverso il quale l'umore acqueo passa per entrare nel sistema di drenaggio, costituito dai canali di Schlemm: piccoli canali venosi situati intorno alla circonferenza dell'iride. Questi canali raccolgono l'umore acqueo filtrato attraverso il trabecolato e lo drenano nel sistema venoso dell'occhio per essere assorbito dalla circolazione sistemica. 

La trabeculoplastica laser ad argon (ALT) è stata introdotta nel 1973 ed è diventata il tipo predominante di trabeculoplastica laser per diversi decenni. La trabeculoplastica laser selettiva (SLT) è stata introdotta nel 1995 e ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration per il trattamento del glaucoma nel 2001. Durante la SLT, un laser neodimio:ittrio-alluminio-granato Q-switched a frequenza raddoppiata viene applicato all'angolo, che agisce selettivamente sulle cellule pigmentate del trabecolato. 

Infatti gli oftalmologi Latina e Park hanno dimostrato che un laser Nd:YAG Q-switched da 532 nm con durata dell'impulso di nanosecondi è in grado di colpire selettivamente le cellule pigmentate della rete trabecolare senza danni termici collaterali alle cellule non pigmentate adiacenti della rete trabecolare e ai fasci trabecolari sottostanti. 

La trabeculoplastica laser selettiva è stata classificata dalla FDA nel 2002 come procedura separata dall'ALT. La SLT è la somministrazione di energia laser al TM utilizzando parametri tali che il risultato sia l'assorbimento selettivo di energia da parte delle cellule pigmentate, risparmiando le cellule e i tessuti adiacenti dai danni termici. Sebbene il meccanismo della sua azione sia ancora meno compreso di quello dell'ALT, fornisce una riduzione della pressione intraoculare simile in entità e durata a quella ottenuta con l'ALT, è associata a pochissime complicazioni e offre diversi altri potenziali vantaggi rispetto all'ALT. 

Un interessante articolo dell'oftalmologo Dario Romano, pubblicato sulla rivista online Oftalmologia Domani nei mesi di settembre-dicembre 2022 con il titolo: «La trabeculoplastica laser», mette a confronto tre tecniche laser che prendono di mira il trabecolato allo scopo di aumentare il deflusso della pressione oculare valutandone efficacia e sicurezza. Una di esse è la trabeculoplastica laser selettiva (SLT), su cui si concentra maggiormente il nostro interesse.   

Argon Laser Trabeculoplasty (ALT)   

«Introdotta nel 1979, la trabeculoplastica ad argon laser (ALT), è diventata sempre più utilizzata come alternativa o come potenziamento della terapia topica ipotonizzante. Nel 1990 la tecnica è stata consacrata grazie alla pubblicazione dei dati del Glaucoma Laser Trial (GLT), studio in cui venivano randomizzati 542 occhi di 271 pazienti e trattati con timololo [collirio per abbassare la pressione intraoculare, n. d. r.] o ALT: nei 5 anni successivi al reclutamento, i pazienti sottoposti a trabeculoplastica avevano mantenuto mediamente un miglior controllo della pressione intraoculare, senza differenze significative su acuità visiva e progressione del campo visivo.   

Tecnica   

La tecnica prevede l'utilizzo di un classico Argon laser, con una lunghezza d'onda di 514 nm e di una lente da gonioscopia, preferibilmente con ampia base di contatto per avere maggiore stabilità (3 specchi di Goldmann o lente di Latina). Lo spot di 50 micron di diametro va direzionato alla giunzione tra trabecolato pigmentato e trabecolato non pigmentato (Figura 1).

Figura 1 - Dimensione e localizzazione degli spot laser di ALT, SLT e MDLT  

Nel caso in cui le strutture angolari non siano ben esposte, è possibile premedicare il paziente con un collirio miotico, quale la pilocarpina. La durata dell'impulso è comunemente impostata a 100 ms e la potenza va titolata in base alla risposta del tessuto trattato. Normalmente si inizia con potenze di 300 mW per angoli molto pigmentati o maggiore per angoli meno pigmentati e si incrementa di 50/100 mW finché non si osserva la comparsa di piccole bolle d'aria o di un lieve sbiancamento dei punti trattati, riducendo invece la potenza se questi fenomeni appaiono troppo marcati (Tabella 1). 

Si sconsiglia di solito di direzionare lo spot molto posteriormente o di utilizzare potenze superiori a 1000 mW per l'aumentato rischio di sviluppare goniosinechie [congiungimento patologico della circonferenza dell'iride e della faccia interna della cornea, n. d. r.]. Poiché a causa dell'infiammazione indotta dal calore il trabecolato trattato potrebbe essere ipofunzionante nelle fasi successive alla procedura, si consiglia una profilassi con farmaci ipotonizzanti [(topici o sistemici) farmaci che abbassano il tono oculare sotto forma di collirio o per bocca, n. d. r.] ed il trattamento è normalmente limitato a 50 spot non confluenti su 180° a seduta. Anche se non è indicato il trattamento su 360°, la porzione di angolo tralasciata inizialmente, può essere trattata già dopo un mese, nel caso in cui non si ottenga un risultato soddisfacente. 

Nel trattamento con Argon laser, la riduzione della resistenza al deflusso di umore acqueo sembra dovuta prevalentemente ad un effetto meccanico. Il target del laser è la melanina contenuta nelle cellule del trabecolato pigmentato: il calore generato provoca contrazione delle fibre di collagene circostanti, con conseguente allargamento degli spazi adiacenti.   

Efficacia   

L'ALT si è dimostrata in grado di ridurre la IOP del 30% in pazienti naïve con una pressione al baseline maggiore di 25 mmHg. Buona efficacia è stata dimostrata anche nei pazienti già in trattamento con farmaci ipotonizzanti topici (riduzione compresa tra 25 e 30%), mentre l'efficacia è risultata inferiore nei casi con una pressione di partenza più bassa [(Normal Tension Glaucoma) NTG, glaucoma a pressione normale, n. d. r.]. 

Rispetto alle altre tecniche di trabeculoplastica laser, l'effetto dell'ALT ha una durata minore: a 2 anni dal trattamento il tasso di successo è mediamente compreso tra il 70 e 80%, mentre a 5 anni la percentuale è inferiore al 50%. In caso di fallimento del trattamento primario, la procedura può essere ripetuta, con un beneficio decisamente minore, soprattutto se il primo trattamento era stato effettuato su 360°. 

I principali effetti avversi correlati alla trabeculoplastica Argon laser sono: aumento transitorio della pressione intraoculare (>5 mmHg), formazione di sinechie periferiche anteriori (PAS), perdita di cellule endoteliali corneali ed uveite anteriore acuta. La frequenza e la gravità di questi effetti, in particolar modo per quanto riguarda i picchi pressori e la formazione di goniosinechie, sembra essere fortemente correlato con la potenza utilizzata durante il trattamento e il numero di spot applicati. Nella maggior parte dei casi, comunque, si tratta di fenomeni transitori che non lasciano esiti.    

Selective Laser Trabeculoplasty (SLT)   

Circa 15 anni dopo l'introduzione dell'ALT, nel 1995, è stata proposta per la prima volta la trabeculoplastica laser selettiva (SLT),sviluppata con l'intento di avere efficacia paragonabile, se non superiore, alla tecnica con Argon laser, riducendone gli effetti collaterali. Questa procedura sfrutta uno Q-switched Nd:YAG laser a frequenza raddoppiata, con una lunghezza d'onda di 532 micron, che genera impulsi di soli
3 nanosecondi di durata, prevenendo quindi la dissipazione di calore adiacente al trabecolato, riducendo quindi i danni collaterali. 

La tecnica è diventata subito molto diffusa in quanto rapida e di facile esecuzione e si è rapidamente dimostrata efficace e sicura. Studi istopatologici hanno mostrato come ci siano meno cambiamenti strutturali a carico del trabecolato di occhi sottoposti a SLT rispetto a quelli sottoposti a ALT, facendo ipotizzare come per questa tecnica gli effetti biochimici e biologici abbiano un ruolo predominante rispetto a quello meccanico nell'aumentare il deflusso di umore acqueo.   

Tecnica   

La procedura è simile a quella dell'ALT. È consigliata una premedicazione con colliri ipotonizzanti topici (generalmente α2-agonisti) o sistemici (acetazolamide), anche se il rischio di picchi pressori è decisamente ridotto rispetto alla tecnica con Argon laser. Possono essere utilizzati colliri miotici [allo scopo di restringere la pupilla, n. d. r.] 15-20 minuti prima del trattamento per avere una migliore esposizione delle strutture angolari. 

Dimensione dello spot e durata dell'impulso sono preimpostati a 400 micron e 3 nanosecondi rispettivamente e non modificabili. Le uniche variabili definibili dall'operatore sono quindi la potenza, numero di spot ed estensione dell'area trattata (Tabella 1). 

Avendo lo spot una dimensione 8 volte superiore a quello dell'ALT, è sufficiente centrare la mira tra la linea di Schwalbe [un anello che costituisce la zona di transizione tra il tessuto corneale trasparente e quello del trabecolato bianco traslucido e funge da ancoraggio anteriore per maglie della rete trabecolare, n. d. r.] e lo sperone sclerale per far sì che l'impulso raggiunga la zona target, che restano le cellule contenenti melanina della porzione pigmentata del trabecolato (Figura 1). 

Anche in questa tecnica la potenza va titolata in base alle caratteristiche dell'angolo irido-corneale e alla risposta del tessuto trattato: si parte normalmente da potenze di 0.6 mJ e si incrementa di 0.1 mJ fino alla comparsa di microbolle sulla zona trattata (Figura 2). Allo stesso modo la potenza va ridotta se si nota una contrazione del tessuto o una eccessiva formazione di bolle di grandi dimensioni. In caso di angoli con una marcata pigmentazione, potenze più basse possono essere sufficienti. Sebbene nello studio pilota di Latina e colleghi il trattamento veniva effettuato su 180° con 50 spot non sovrapposti, è stato poi dimostrato che anche il trattamento in un'unica seduta su 360° con 100 spot non confluenti può garantire una superiore efficacia senza esporre il paziente ad un aumentato rischio di effetti collaterali.

Figura 2 - Microbolle visibili superiormente allo spot laser in corso di trattamento di SLT  

Terminato il trattamento il paziente va sottoposto ad una misurazione della pressione intraoculare normalmente 30 minuti dopo la procedura e può poi essere dimesso con una terapia antinfiammatoria topica per un periodo di 5-7 giorni. Non è stata dimostrata superiorità significativa degli antinfiammatori non steroidei rispetto a quelli steroidei, ma questi ultimi potrebbero essere associati a maggiori effetti collaterali in pazienti glaucomatosi.   

Risultati   

La trabeculoplastica laser selettiva ha mostrato un'efficacia paragonabile a quella dell'ALT ma più duratura. La riduzione media della pressione intraoculare in pazienti naïve è stata dimostrata essere compresa tra il 22 e il 30% a 6 mesi dal trattamento, per ridursi a circa il 25% a 3 anni e al 22% a 6 anni. Quando utilizzato nei pazienti già in terapia con colliri ipotonizzanti, con scompenso tonometrico, l'effetto del trattamento laser è chiaramente inferiore e simile a quanto riscontrato con ALT, con una riduzione massima della pressione intraoculare di circa il 25%. 

D'altra parte, l'SLT può essere proposta in pazienti con pressione intraoculare ben controllata con terapia topica ma scarsamente complianti: è stato dimostrato che il 74% dei pazienti può ottenere una completa sospensione dei colliri, mentre il restante 26% una riduzione del numero di molecole utilizzate per almeno 18 mesi.L'efficacia della trabeculoplastica laser selettiva è stata consacrata da un grosso studio multicentrico i cui risultati sono stati pubblicati nel 2019, il LiGHT trial: 718 partecipanti con ipertono oculare o glaucoma sono stati randomizzati e sottoposti a trattamento laser o a terapia topica con latanoprost. 

A distanza di 3 anni, Gazzard e colleghi hanno dimostrato che il 93% dei pazienti in terapia topica ed il 95% di quelli sottoposti a SLT erano nella target IOP e di questi ultimi il 74% non avevano bisogno di supplemento con colliri ipotonizzanti per mantenere la pressione sotto controllo. Inoltre, analizzando i campi visivi computerizzati ai quali gli stessi pazienti erano sottoposti durante ogni visita dello studio, è stato dimostrato che coloro i quali erano stati trattati con trabeculoplastica avevano una minore progressione del campo visivo rispetto a quelli in terapia topica, nonostante il buon controllo pressorio di entrambi i gruppi.

Rispetto alla procedura con Argon laser, la ripetibilità dell'SLT dà risultati nettamente migliori. Poiché il trattamento non provoca danni al trabecolato, quest'ultimo può essere ripetuto anche su aree già trattate. Diversi studi hanno dimostrato come ripetendo la procedura si possa ottenere una riduzione della pressione intraoculare solo lievemente inferiore a quella ottenuta con il primo trattamento, con una minore durata dell'effetto. 

Gli effetti avversi riscontrabili in seguito a trabeculoplastica laser selettiva sono simili sia per tipologia che per entità a quelli conseguenti al trattamento con Argon laser, ad eccezione della formazione di sinechie periferiche anteriori, che sono molto più rare con SLT. Un transitorio aumento della pressione intraoculare (>5 mmHg) e una reazione infiammatoria in camera anteriore sono gli effetti avversi più comuni, con una frequenza del 28% e 83% rispettivamente, ma sono di solito lievi e di rapida risoluzione.   

Micropulse Diode Laser Trabeculoplasty (MDLT)

Nel 2005 è stata descritta per la prima volta da Ingvoldstad e Willoughby una tecnica di trabeculoplastica che, sfruttando un laser a diodi micropulsato, sarebbe in grado di apportare gli stessi benefici della procedura con Argon laser, senza produrre effetto termico (come ALT) o alterazioni cellulari (come SLT). 

Con questa tecnica gli impulsi del laser sono separati da intervalli temporali che permettono alle cellule pigmentate di tornare alla loro temperatura basale prima di ricevere un nuovo stimolo, in modo tale da minimizzare i danni collaterali. Come risultato di ciò, la MDLT non induce sbiancamento del tessuto, formazione di microbolle, contrazione delle strutture trattate o altri cambiamenti evidenti e anche l'infiammazione post-operatoria risulta ridotta. 

La tecnica è analoga a quanto riportato per SLT: la dimensione degli spot è leggermente inferiore, 300 micron rispetto ai 400 micron di SLT (Figura 1), ed il trattamento è in genere focalizzato su 180° o 360° di trabecolato, con l'applicazione di 50 o 100 impulsi rispettivamente, a seconda dei protocolli utilizzati (Tabella 1). Durata e potenza assolute degli impulsi è decisamente maggiore se confrontata con ALT e SLT, ma le caratteristiche del laser micropulsato consentono di massimizzare l'effetto riducendo al minimo i danni collaterali. 

Dai vari studi condotti su MDLT, risulta una riduzione media della pressione intraoculare in pazienti naïve [mai sottoposti ad alcun tipo di trattamento, n. d. r.] compresa tra il 18 e il 22%. Fino ad oggi solo pochi studi hanno confrontato efficacia e sicurezza di questa tecnica con ALT ed SLT e, sebbene il profilo di sicurezza della procedura con laser micropulsato sembra essere il migliore, l'efficacia è apparsa leggermente inferiore.   

Conclusioni    

La grande quantità di dati attualmente disponibili su ALT e SLT ci consente di utilizzare con fiducia queste tecniche in pazienti con ipertono oculare o glaucoma primario ad angolo aperto come terapia di prima linea o in associazione/sostituzione di terapia topica. SLT è inoltre ripetibile con buoni risultati ed ha dimostrato di ridurre le fluttuazioni diurne della pressione intraoculare, anche se l'effetto su quelle notturne non è ancora chiaro. 

L'utilizzo di queste tecniche si è dimostrato vantaggioso anche da un punto di vista socioeconomico: il costo medio per il sistema sanitario di un paziente sottoposto a SLT o ALT è inferiore a quello di un paziente in monoterapia [terapia con un unico collirio, n. d. r.] con farmaco brandizzato già dopo un anno dal trattamento e dopo 18-24 mesi in caso di farmaco generico. 

La possibilità di eliminare o limitare l'utilizzo di farmaci topici ipotonizzanti con i loro effetti avversi sulla superficie oculare, nonché la possibilità di garantire un buon controllo della malattia bypassando problemi correlati alla compliance, sembra infine condurre ad un significativo miglioramento della qualità della vita dei pazienti sottoposti a trabeculoplastica laser.»   

Lo studio LiGHT

Un articolo di Timothy Norris, dal sito EyeSee, ci informa che «Sono stati pubblicati il 9 Marzo [2019, n. d. r.] da The Lancet i risultati dello studio multicentrico, randomizzato e controllato LiGHT ["Laser in Glaucoma and Ocular Hypertension" di Gus Gazzard e colleghi, n. d. r.] che mette a confronto l'uso della Trabeculoplastica Selettiva Laser (SLT) e delle gocce oculari come trattamento di prima intenzione in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. 

A tre anni, il laser risulta vincente in termini di efficacia nel controllo pressorio, a costi significativamente inferiori e con il beneficio aggiuntivo di un ridotta incidenza di effetti collaterali rispetto ai farmaci. Secondo gli autori, questi risultati porteranno a significativi cambiamenti nella pratica clinica e nelle politiche sanitarie in materia di glaucoma, supportando l'uso della SLT come prima scelta terapeutica in luogo dei farmaci. Lo studio, condotto al Moorfields Eye Hospital di Londra e in altri cinque centri ospedalieri del Regno Unito, ha preso in esame 718 pazienti randomizzati per il laser o il trattamento topico con analoghi delle prostaglandine. Il target pressorio, l'intensità del trattamento e gli intervalli di monitoraggio sono stati stabiliti per ciascun paziente in misura della gravità della patologia e della IOP al momento della diagnosi, riflettendo così le prassi quotidiane della pratica clinica. 

A 3 anni, più dei tre quarti dei pazienti trattati con SLT hanno mantenuto i valori pressori stabiliti senza aggiunta di farmaci, e con un solo trattamento laser. La patologia è progredita in un minor numero di pazienti e in nessun caso è stato necessario un intervento chirurgico per deterioramento del campo visivo. Per contro, nel gruppo trattato farmacologicamente, 11 pazienti hanno subito una trabeculectomia. Anche l'incidenza di cataratta è risultata inferiore, a conferma di quanto emerso in studi precedenti sugli effetti catarattogenici [che inducono la formazione di cataratta, n. d. r.] dei farmaci per il glaucoma. 

Gli autori dello studio ipotizzano che la superiore efficacia della SLT sia in larga misura legata ai ben noti problemi di aderenza alla terapia farmacologica. L'effetto prolungato prodotto dalla stimolazione del laser sul tessuto trabecolare garantirebbe inoltre una maggiore stabilità rispetto ai farmaci. Anche in termini di costo-efficacia sono emersi dallo studio significativi benefici nell'uso della SLT come trattamento di prima intenzione, con un risparmio per il servizio sanitario nazionale (NHS) di 451£ in costi diretti per paziente». 

Tuttavia, a questi risultati entusiasmanti, si devono aggiungere alcune considerazioni: l'efficacia della SLT va dai tre anni a sei anni, come abbiamo già letto nell'articolo di Romano. Poi decresce per non funzionare più. Se si considera che sono sempre più in aumento i pazienti giovani con diagnosi recente di glaucoma (solo in Italia l'incidenza è del 2%), allora si può comprendere bene come l'impatto dell'efficacia di SLT - limitato a non più di sei anni - si dimostri abbastanza trascurabile nell'arco di un'intera vita. Certamente, i dati nel complesso si mostrano positivi ma anche del tutto insufficienti quando si fa anche solo riferimento a pazienti di mezza età. 

EyeSee fa quindi il punto della situazione riportando un intervento del professor Stefano Gandolfi, ex direttore della Clinica Oculistica dell'Università di Parma, past president della Società italian glaucoma (Sigla), ex membro eletto della Glaucoma Research Society e della Glaucoma Association.

Il prof. Stefano Gandolfi  

Scrive Gandolfi (l'uso del corsivo e del neretto sono miei): 

«Un plauso agli autori dello studio, perché hanno riproposto in modo autorevole l'uso della SLT come trattamento di prima scelta. Nel 1990, Ophthalmology pubblicò i risultati del Glaucoma Laser Trial, in cui erano apparsi chiari i vantaggi del laser - l'ALT all'epoca - rispetto al timololo. Oggi abbiamo uno studio di pari dimensioni con l'utilizzo della SLT, l'evoluzione dell'ALT, paragonata a farmaci più attuali. Un update molto importante che di nuovo ci dice: consideriamo il laser come prima scelta! 

Lo studio ha tuttavia due punti deboli. Innanzitutto il protocollo usato per il trattamento, che è poi quello standard, molto simile al vecchio protocollo dell'ALT: elevata potenza e risultato ottenuto principalmente per effetto termico, di deformazione del tessuto e aumento quindi del deflusso. La SLT era tuttavia nata con intenzioni diverse, come laser dall'impatto leggero, la cui energia viene assorbita solo dalle cellule pigmentate del trabecolato, che vengono energizzate e conducono ad una rigenerazione progressiva, lenta e a lungo termine. Un effetto biologico, quindi, e non meccanico. 

La potenza elevata rischia di creare un effetto paradosso, inducendo un danno anziché ridare energia. La SLT a bassa potenza, ripetuta con cadenza annuale, è uno schema terapeutico che noi usiamo a Parma già dal 2000. I nostri dati confermano il successo di questo approccio, che perdura dopo più di 10 anni senza ricorso ai farmaci. [...]  

Quale sarà l'autorevolezza dello studio LiGHT nei vari scenari? Quanto sarà determinante nel modificare gli atteggiamenti e le scelte a livello di pratica clinica e di policies nei sistemi sanitari? Non lo sappiamo ancora. Certamente avrà un impatto importante nel Regno Unito. In Italia non credo. Chi ha già il laser avrà ulteriori argomenti a proprio favore, e lo userà un po' di più, ma a mio parere la maggior parte dei medici continuerà ad usare le gocce, perché il laser non è uno strumento diffuso ancora, né nei centri pubblici né in quelli privati. 

In conclusione, il significato strategico dello studio LiGHT è splendido, è andare a ricordare alla comunità medica che il laser fatto subito funziona meglio delle molecole che abbiamo attualmente, eliminando i problemi di compliance [osservanza da parte del paziente delle terapie prescritte, n. d. r.] e i penosi effetti collaterali dei farmaci. È anche ricordare che la SLT funziona infinitamente meglio se effettuata negli stadi precoci della malattia, e in occhi non trattati. Certo lo studio, come bene esprime il suo nome, fa luce su questi aspetti, ma qualche ombra c'è, e rimane ancora spazio per migliorare.» 

Secondo Gandolfi, quindi, l'utilizzo di SLT a bassa potenza ha fornito esiti positivi sui pazienti per oltre dieci anni. La SLT funziona meglio in occhi che non hanno subìto trattamenti farmacologici, e questo è facilmente intuibile in quanto la tossicità dei colliri ipotonizzanti e dei loro eventuali conservanti ha effetti distruttivi anche sul trabecolato, un organo vitale deputato al deflusso dell'umore acqueo. 

Tuttavia, anche in occhi trattati farmacologicamente e in stadi più avanzati della malattia glaucomatosa, la SLT ha mostrato di poter ancora funzionare, evitando così la necessità di ricorrere all'intervento chirurgico per un ulteriore abbassamento della IOP. La SLT inoltre ha mostrato di poter funzionare bene anche in occhi non trattati farmacologicamente con una perdita già avanzata del campo visivo al momento della diagnosi. 

Il professor Gandolfi aveva già da tempo presentato alla comunità scientifica del glaucoma i risultati sorprendenti degli studi condotti a Parma, e precisamente al prestigioso ARVO del 2014.     

Fine seconda parte. Qui la terza parte dell'articolo.