Ambiente e politica

Risparmiare il trabecolato

Secondo quanto ha riportato sul suo sito l'oftalmologo americano David Richardson nel 2021, «al momento, due classi di interventi chirurgici per il glaucoma stanno guadagnando consensi tra i chirurghi della cataratta e del glaucoma: la trabeculotomia transluminale assistita da gonioscopia (GATT) e la trabeculotomia ab-interno (AIT). Sono attualmente popolari tra i chirurghi oculisti in quanto queste procedure richiedono una formazione o abilità aggiuntive minime, sono veloci da eseguire, sono ben rimborsate e sembrano essere moderatamente efficaci nell'abbassare la pressione intraoculare (IOP). Sia la GATT che l'AIT funzionano attraverso meccanismi simili: la GATT comporta la lacerazione del trabecolato mentre con l'AIT viene rimossa una striscia di trabecolato [un'altra fra le MIGS, denominata KDB, rimuove totalmente il trabecolato, n. d. r.].  

Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che dovremmo risparmiare, non lacerare il trabecolato. [...]  

Il trabecolato è stato tradizionalmente visto come un tipo di griglia di drenaggio microscopica all'interno dell'occhio. [...]  

Si è ampiamente creduto che un trabecolato ostruito fosse il problema principale del glaucoma. Questa teoria fu proposta per la prima volta alla fine del XIX secolo (Leber, 1873). Una prova apparente di ciò fu fornita quasi un secolo dopo dal dott. W. Morton Grant (Grant, 1958, 1963). Tuttavia, ora sappiamo che il lavoro di Grant non prese in considerazione i molteplici componenti fisiologici importanti che influenzano la IOP. Grant stesso concluse in seguito che in realtà c'è poca resistenza nel TM stesso (Ellingsen e Grant, 1971a, 1971b, 1972; Johnstone e Grant, 1973a, 1973b; Van Buskirk e Grant, 1973, 1974). Nonostante ciò, l'idea che il problema principale del glaucoma fosse dovuto alla resistenza al flusso nel trabecolato si è consolidata in un quasi dogma tra gli oftalmologi. 

Se si ritiene che il trabecolato stia essenzialmente ostruendo il drenaggio del fluido all'interno dell'occhio, allora ha senso intuitivo rimuovere ciò che blocca l'uscita. Poco dopo la pubblicazione del 1958 del dott. Grant, è stata descritta la "Trabeculotomia con filamento di nylon nel glaucoma", in cui una sutura è stata infilata nel canale di Schlemm e poi strappata attraverso il trabecolato. (Smith, 1962). Questo è stato il precursore della moderna chirurgia GATT che è una modifica minimamente invasiva (MIGS) della trabeculotomia con filamento di nylon descritta per la prima volta nel 2014 (Grover et al., 2014)  

Tuttavia, c'è un problema con la trabeculotomia con filamento di nylon e GATT. I nostri corpi hanno sistemi intrinseci per curare i danni causati da traumi. Proprio come un taglio nella nostra pelle tende a guarire lasciando una piccola cicatrice, così lo strappo nel trabecolato si cicatrizzerebbe nel tempo, annullando sostanzialmente l'effetto dell'intervento chirurgico (Wada et al., 1994). Per affrontare questo problema è stato sviluppato un nuovo intervento chirurgico, la trabeculotomia ab-interno (AIT). In questo intervento è stato utilizzato uno strumento specializzato per rimuovere (piuttosto che semplicemente strappare) una striscia di trabecolato dall'occhio. In teoria, questo renderebbe molto più difficile per il corpo sigillare l'apertura creata durante l'intervento chirurgico.  

Se la conclusione iniziale di Grant era che la maggior parte della resistenza al deflusso era a livello del trabecolato, allora la rimozione del trabecolato avrebbe dovuto determinare pressioni intraoculari (IOP) vicine a quella che viene chiamata pressione venosa episclerale (EVP, 7-8 mmHg). Questo è un intervallo di IOP che la maggior parte dei chirurghi del glaucoma considererebbe ideale per chi soffre di glaucoma. Tuttavia, l'AIT tendeva ad abbassare la IOP solo fino a valori alti, oltre il doppio dell'EVP. Perché non funzionava come previsto?  

Ora sappiamo che oltre la metà della resistenza al deflusso è localizzata "distale" (oltre) il trabecolato. Supponendo che il sistema di deflusso sia solo una serie di restrizioni al flusso, rimuovere il trabecolato è semplicemente insufficiente per abbassare la IOP al di sotto di tredici. Tuttavia, anche questa comprensione del sistema di deflusso è grossolanamente semplificata e obsoleta.  

Scoperte recenti hanno dimostrato che il sistema di deflusso convenzionale è tutt'altro che passivo. Infatti, anziché semplicemente bloccare il deflusso, il trabecolato agisce come componente fondamentale di un complesso sistema di pompaggio attivo del fluido acquoso (Johnstone, 2004). Per chiarire, la comprensione moderna suggerisce che il trabecolato funziona come un pistone che spinge il fluido acquoso fuori dal canale di Schlemm in tubi ancora più piccoli (i canali collettori). Se questo pistone viene distrutto, lo stesso vale per la pompa. Non serve essere un ingegnere per capire che se una pompa non funziona correttamente la soluzione è ripararla, non distruggerla. Eppure, distruggere la pompa è esattamente ciò che viene fatto con GATT e AIT. 

Alcuni chirurghi potrebbero sostenere che, "Beh, non sappiamo come risolvere il problema, quindi potremmo anche fare ciò che possiamo". Questo potrebbe essere un argomento ragionevole se il pompaggio fosse l'unica funzione del trabecolato. Tuttavia, ora sappiamo anche che oltre a pompare il fluido fuori dall'occhio, il trabecolato agisce sia come sensore di pressione che come regolatore del deflusso acquoso.  

Pertanto, un trabecolato sano non limita solo il deflusso, ma lo monitora, lo controlla e lo facilita anche (Johnstone et al., 2020).  

Alla luce di questa moderna comprensione, la lacerazione o la rimozione del trabecolato non solo distrugge la pompa, ma interrompe anche il sistema di controllo utilizzato dall'occhio per monitorare e regolare il drenaggio del fluido dall'occhio. 

Se la tua casa è troppo calda in una giornata estiva e il tuo condizionatore non regge, "risolveresti " questo problema aprendo le finestre, rompendo il condizionatore e strappando la scatola di controllo dal muro? Ovviamente no. Eppure, questo è ciò che stiamo essenzialmente facendo al complesso e attivo sistema di controllo della IOP nell'occhio quando vengono eseguiti GATT o AIT. Certo, se il sistema è così irreversibilmente rotto che non può essere riparato, allora potresti non avere altra scelta che aprire semplicemente le finestre. Allo stesso modo, ci sono momenti in cui potrebbe non esserci altra opzione ragionevole per "riparare" o ripristinare la funzionalità del sistema di drenaggio dell'occhio. 

Tuttavia, solo perché al momento non abbiamo metodi per ripristinare la funzione del sistema di deflusso naturale nell'occhio, è potenzialmente poco saggio distruggerlo. Probabilmente potresti comunque godere di un po' di sollievo dal caldo anche con un condizionatore d'aria mal funzionante e, pertanto, non lo romperesti intenzionalmente. Dobbiamo considerare la possibilità che il trabecolato (anche se danneggiato nel glaucoma) sia ancora almeno parzialmente funzionante e che dovremmo cercare di preservare questa funzione rimanente, non distruggerla. 

Sfortunatamente, al momento non disponiamo di alcun metodo per valutare quali funzioni di controllo attivo e di pompaggio possano essere ancora presenti nel trabecolato di una persona affetta da glaucoma. Tuttavia, è probabile che ciò cambi man mano che i sistemi di imaging attualmente disponibili solo nei laboratori di ricerca vengono resi disponibili ai medici e ai loro pazienti. Infatti, sulla base di questa ricerca di imaging, ora sappiamo che la funzione di pompaggio (sebbene ridotta) è ancora attiva in almeno alcuni pazienti affetti da glaucoma (Gao et al., 2020). 

Ci sono anche altri motivi per risparmiare il trabecolato. La classe più recente di farmaci per il glaucoma (gli inibitori ROCK-NET) agisce sul trabecolato e ci sono prove che questa classe di farmaci può effettivamente ripristinare parte della funzione perduta. Se il trabecolato viene distrutto, questa classe di farmaci non sarà un'opzione per quei pazienti che hanno subìto GATT o AIT. [...]»   

La rigenerazione del trabecolato: un promettente trattamento futuro per il glaucoma

Dopo aver valutato attentamente queste considerazioni, anche alla luce degli studi più recenti che indicano la terapia della rigenerazione del trabecolato come una via importante per il futuro dei trattamenti del glaucoma, si può comprendere bene la necessità di risparmiare il più possibile questo organo vitale. Anche in previsione di trattamenti futuri necessari per la gestione nel tempo del glaucoma. 

Per fare solo un banale esempio, il benzalconio cloruro, un conservante molto usato nei colliri per il glaucoma ma anche nei colliri per l'occhio secco, può danneggiare il trabecolato con l'uso continuativo. 

Sarebbe senz'altro opportuno usare quindi colliri per il glaucoma o lacrime artificiali senza conservanti. 

Da tempo ormai si parla di terapie rigenerative del trabecolato con un ruolo determinante delle cellule staminali nelle terapie del glaucoma. Le cellule staminali, prelevate dal paziente stesso, vanno introdotte nella camera anteriore dell'occhio; anche se si rendono necessarie ulteriori indagini sulla sicurezza di queste applicazioni cliniche nel trattamento dei pazienti affetti da glaucoma.  

Una revisione di Alexander Castro e colleghi pubblicata nel 2019, afferma che «le terapie con cellule staminali per la rigenerazione del TM forniscono una serie di trattamenti robusti e promettenti per l'eventuale abbassamento della IOP e la prevenzione della perdita della vista glaucomatosa negli esseri umani in futuro [il corsivo è mio, n. d. r.]. [...]  

L'elevata pressione intraoculare (IOP) è un importante fattore di rischio per il glaucoma, che è associato a un deflusso inefficiente dell'umore acqueo. Il trabecolato (TM) è responsabile del mantenimento di una IOP precisa fornendo una resistenza adeguata al deflusso dell'umore acqueo. Una maggiore resistenza nel TM determina un aumento della IOP. 

La cellularità del TM [la densità numerica delle cellule nel trabecolato, n. d. r.] si riduce nei pazienti anziani e affetti da glaucoma. Gli attuali trattamenti mirano a ridurre la IOP tramite vie di deflusso alternative o riducendo la produzione di umore acqueo, ma nessuno ha come obiettivo il trabecolato stesso.

Illustrazione della struttura TM. La regione di inserimento (verde, regione non filtrante) è tra il TM e l'endotelio corneale. Il TM è costituito da trame uveali (blu), trame corneosclerali (rosse) e JCT (gialle). JCT, tessuto iuxtacanalicolare; TM, trame trabecolari. Ristampato con autorizzazione di J Ocul Pharmacol Ther. Volume 32, Yun et al. pubblicato da Mary Ann Liebert, Inc., New Rochelle, NY  

L'utilizzo di diversi tipi di cellule staminali, tra cui le cellule staminali del trabecolato (TMSC), per ripopolare il tessuto TM e ripristinare la funzione TM per ridurre la IOP è stato segnalato come un metodo promettente per il trattamento del glaucoma. Studi recenti hanno dimostrato che la rigenerazione del tessuto TM funzionale tramite terapia con cellule staminali è particolarmente promettente come metodo per ripristinare il TM funzionale, ridurre la IOP e prevenire la perdita della vista glaucomatosa. [...] [...]»  

La SLT a bassa potenza per la rigenerazione del trabecolato

Solo pochi mesi fa, e precisamente lo scorso 30 maggio, il prof. Stefano Gandolfi aveva rilasciato a Androknos una breve intervista, dove accennava a una rivoluzione nel trattamento del glaucoma. In riferimento al trattamento SLT a bassa potenza, aveva affermato: 

«Si è rivalutato il trattamento laser come prima opzione terapeutica: invece di partire con i colliri e arrivare poi al laser, si inverte il percorso utilizzando alcune modalità di trattamento che prevedono un effetto biologico del laser, stimolando i tessuti che filtrano via il liquido dall'occhio a funzionare meglio, attraverso l'energia che viene somministrata, stimolando le cellule staminali a rigenerare il tessuto.»  

Parole significative, che potrebbero davvero rivoluzionare il paradigma del trattamento del glaucoma. Intanto si attenderanno i risultati dell'imponente studio COAST che impiegherà ben tre anni perché si possa anche solo parlare di SLT a bassa potenza e di una sua applicazione di routine nel trattamento del glaucoma. 

Certamente, occorrerà rivedere le linee guida europee se l'esito dello studio dovesse essere ritenuto positivo. 

Ma dobbiamo anche sottolineare con forza che per l'approvazione e l'introduzione delle MIGS (chirurgia mininvasiva del glaucoma) da parte degli Enti preposti, non sono stati affatto necessari studi di tal durata e proporzioni. 

Non esistono neppure RCT al riguardo, cioè Randomized Controlled Trial, che dimostrino l'efficacia e soprattutto la sicurezza di tali interventi di chirurgia oculare. 

Così come l'uso della Mitomicina C o del 5-Fluorouracile nella chirurgia del glaucoma è avvenuto indistintamente su tutti i pazienti, nonostante i farmaci vengano utilizzati per indicazioni non autorizzate e non abbiano mai ricevuto alcuna approvazione da parte degli Enti preposti.  

E' la logica dei due pesi e delle due misure?  

Certamente non si intravvede alcun guadagno da parte delle case farmaceutiche nell'uso di SLT a bassa potenza. Anzi. L'uso di SLT a bassa potenza potrebbe prolungare la libertà del malato dai farmaci anti-glaucoma per parecchio tempo.  

Saranno contente, di questo, le case produttrici di farmaci?  

Nel frattempo, tuttavia, un altro colpo di scena. Ancora una volta il mistero scende fitto sulle terapie del glaucoma mentre Stefano Gandolfi se ne va per sempre. 

Dopo un intero mese della scorsa estate che lo ha visto afflitto da malessere, il triste epilogo ai primi di settembre con la morte che nessuno si aspettava, tanto meno i suoi collaboratori.

Stefano Gandolfi è morto a Parma il 2 settembre 2024, a soli 64 anni    

Fine quinta parte. Qui la sesta parte dell'articolo.