Fonte: Le Scienze15 marzo 2019Due studi di genomica hanno mostratocollegamenti tra geni implicati nell'insonniae geni relativi a malattie cardiovascolarie psichiatriche. In prospettiva, questalinea di ricerca potrebbe fornire punti diaccesso privilegiati alla biologiadell'insonnia grazie a cui migliorare leterapie adattandole ai singoli pazientisonnogeneticaDagli studi su gemelli, i ricercatori sannoche l'incapacità di addormentarsi o direstare addormentati ha una componentegenetica, ma i geni responsabili sono per lopiù sconosciuti.Ora, due studi pubblicati di recente su"Nature Genetics" hanno permesso di dareuna prima occhiata alla base biologicadell'insonnia, implicando specifiche regionicerebrali e processi biologici, e rivelandolegami con malattie cardiache e disturbipsichiatrici come la depressione.Entrambi sono studi di associazione sull'interogenoma (indicati anche con la sigla GWAS),che esaminano il DNA di molte migliaia diindividui per determinare dove si trovano imarcatori genetici relativi a salute, malattiao a un tratto particolare.Il primo studio, effettuato da un gruppoguidato dalla genetista Danielle Posthumadella Vrije University di Amsterdam, ha analizzatoi genomi di oltre 1,3 milioni di persone, creandoil più vasto GWAS finora mai realizzato per untratto complesso.Lo studio ha usato i dati di UK Biobank, ungrande progetto di genetica a lungo termine,e di un'azienda che offre servizi di genetica alpubblico, 23andMe, per identificare 202 areedel genoma legate all'insonnia, che coinvolgono956 geni, ben di più dei sette trovati in precedenza."Sono abbastanza sicuro che la stragrandemaggioranza di questi geni sono realmentecoinvolti", dice il genetista Stephan Ripke,esperto di GWAS al Berlin Institute of Health,che non è stato coinvolto nei due studi."Abbiamo però bisogno di conferme su coortidiverse, da paesi e ricercatori differenti."I ricercatori hanno poi studiato in quali regionie cellule cerebrali sono attivi più spesso questi geni.L'analisi ha coinvolto gli assoni (le connessioni di uscita)dei neuroni, parti della corteccia e regioni cerebrali"sottocorticali" più profonde, come lo striato,coinvolte nel movimento; inoltre ha esaminatoi "neuroni spinosi medi", che occupano la maggiorparte dello striato e i neuroni di altre regioni,compreso l'ipotalamo. I risultati concordano conquelli di studi di imaging cerebrale, che suggerisconouna disfunzione di alcune regioni durante l'insonnia,e con quelli di studi sugli animali, che coinvolgonoqueste cellule nella regolazione del sonno."Prima della nostra ricerca sapevamo poco suquali geni, vie e cellule fossero implicati", dicePosthuma. "Ora abbiamo ipotesi concrete chepossono essere testate".Il secondo studio,effettuato da un gruppo guidato dalla genetistaRicha Saxena del Massachusetts General Hospital,ha analizzato oltre 450.000 genomi, sempre dallaUK Biobank.I ricercatori hanno identificato 57 regioni, checomprendono 236 geni, e hanno confermatoi risultati in analisi di due insiemi di dati distinti.Uno riguardava pazienti con diagnosi clinica,l'altro si basava su sintomi meno affidabili e riferitidai pazienti. Saxena e colleghi hanno ancheanalizzato i dati di quasi 84.000 soggettipartecipanti a UK Biobank che per unasettimana avevano indossato rilevatori dimovimento per registrare come si muovevanoe rigiravano nel sonno oppure un eventualesonnambulismo, permettendo così di collegarei risultati genetici con le misurazioni reali delsonno."Tutto questo mostra che i risultati sono validiper diverse definizioni di sintomi correlatiall'insonnia, inclusi alcuni misurati oggettivamente",osserva Mackenzie Lind, esperta di statisticagenetica alla Virginia Commonwealth University.I due studi hanno trovato una significativasovrapposizione tra i geni implicati nell'insonniae quelli relativi ai tratti psichiatrici e metabolici.A volte i geni per i tratti, tra cui depressione,ansia, schizofrenia, malattia coronarica e diabetedi tipo 2, erano gli stessi.I risultati suggeriscono che l'insonnia sia piùfortemente correlata a disturbi neuropsichiatriciche ad altre caratteristiche legate al sonno,per esempio l'essere mattinieri."È stata una grande sorpresa", dice Saxena."E implica che si tratta di un disturbo che alivello genetico probabilmente è legato allemalattie psichiatriche e alla regolazionedell'umore, non necessariamente alla solaregolazione del sonno".Entrambi i gruppi di ricerca hanno ancheusato una tecnica (randomizzazione mendeliana)che ha permesso di dedurre possibili nessicausali grazie al confronto dei loro risultaticon quelli di studi di tipo GWAS per altrecondizioni.I due studi indicano che l'insonnia puòcausare depressione e malattia coronarica,e lo studio più ampio ha anche trovato unaconnessione causale con il rischio di effettisull'indice di massa corporea e di diabete ditipo 2."Una delle motivazioni per il ricorso alla geneticanello studio del sonno era individuare dove c'è e dove non c'è un nesso causale", dice Saxena."Così, alla fine gli interventi possono esseremirati dove c'è questo nesso".Non tutti i ricercatori però hanno altrettanta fiduciain questi test. "La sovrapposizione genetica èvalida", dice Ripke."Ma c'è un dibattito su questi test dirandomizzazione mendeliana; non darei perscontate le conclusioni."Entrambi gli studi hanno coinvolto un geneimplicato nella sindrome delle gambe senzariposo, e questo, dice Saxena, "ha sensopoiché pure questa sindrome è un disturbodel sonno", sebbene se il suo gruppo abbiatrovato anche che questo in parte potrebbeessere dovuto a casi non diagnosticati dellasindrome nel loro insieme di dati.In realtà, è probabile che l'insonnia non siauna condizione singola, ma un gruppo disintomi che possono avere una serie dicause sottostanti.In un paziente potrebbe essere conseguenzadi un trauma infantile, in un altro potrebbeessere legata a processi circadiani stravolti osemplicemente derivare dalla sindrome dellegambe senza riposo in un altro ancora."Se così fosse, saremmo davvero in gradodi distinguere i casi con la genetica", dice Saxena."Capire se ci sono diversi tipi di insonnia, comepossiamo studiarli e magari curarli separatamente,è la speranza di questo campo di ricerca."In prospettiva i risultati forniscono punti diaccesso privilegiati alla biologia dell'insonnia."Ora stiamo seguendo due strategie", dice Posthuma.L'implementazione procede "aumentandoulteriormente le dimensioni del campione" e"progettando esperimenti di laboratorio chedimostrino il nesso di causalità e mostrinocome i diversi tipi di cellule coinvolte influenzanol'insonnia". Studi come questo possono metterea fuoco nuovi bersagli terapeutici.Anche se esistono trattamenti, l'accesso a terapiecome quella cognitivo-comportamentale non è ingrado di soddisfare la domanda esistente.La terapia comportamentale, però, mostra perchévale la pena seguire questa linea di ricerca.La sovrapposizione genetica tra insonnia e disturbidell'umore può indicare perché la terapia cognitivo-comportamentale può essere efficace sia per ilsonno sia per l'ansia.Dal canto loro, i farmaci attuali hanno un'efficacialimitata, possono creare dipendenza e avereeffetti collaterali."Identificare nuove varianti che contribuisconoal rischio aiuta a individuare nuovi bersaglibiologici", dice Lind.Questa ricerca, aggiunge, è "un passo versol'obiettivo finale di usare le informazionigenetiche per prevedere rischio e risultatidella terapia, anche se non siamo ancora aquesto punto".
Una base genetica per l'insonnia
Fonte: Le Scienze15 marzo 2019Due studi di genomica hanno mostratocollegamenti tra geni implicati nell'insonniae geni relativi a malattie cardiovascolarie psichiatriche. In prospettiva, questalinea di ricerca potrebbe fornire punti diaccesso privilegiati alla biologiadell'insonnia grazie a cui migliorare leterapie adattandole ai singoli pazientisonnogeneticaDagli studi su gemelli, i ricercatori sannoche l'incapacità di addormentarsi o direstare addormentati ha una componentegenetica, ma i geni responsabili sono per lopiù sconosciuti.Ora, due studi pubblicati di recente su"Nature Genetics" hanno permesso di dareuna prima occhiata alla base biologicadell'insonnia, implicando specifiche regionicerebrali e processi biologici, e rivelandolegami con malattie cardiache e disturbipsichiatrici come la depressione.Entrambi sono studi di associazione sull'interogenoma (indicati anche con la sigla GWAS),che esaminano il DNA di molte migliaia diindividui per determinare dove si trovano imarcatori genetici relativi a salute, malattiao a un tratto particolare.Il primo studio, effettuato da un gruppoguidato dalla genetista Danielle Posthumadella Vrije University di Amsterdam, ha analizzatoi genomi di oltre 1,3 milioni di persone, creandoil più vasto GWAS finora mai realizzato per untratto complesso.Lo studio ha usato i dati di UK Biobank, ungrande progetto di genetica a lungo termine,e di un'azienda che offre servizi di genetica alpubblico, 23andMe, per identificare 202 areedel genoma legate all'insonnia, che coinvolgono956 geni, ben di più dei sette trovati in precedenza."Sono abbastanza sicuro che la stragrandemaggioranza di questi geni sono realmentecoinvolti", dice il genetista Stephan Ripke,esperto di GWAS al Berlin Institute of Health,che non è stato coinvolto nei due studi."Abbiamo però bisogno di conferme su coortidiverse, da paesi e ricercatori differenti."I ricercatori hanno poi studiato in quali regionie cellule cerebrali sono attivi più spesso questi geni.L'analisi ha coinvolto gli assoni (le connessioni di uscita)dei neuroni, parti della corteccia e regioni cerebrali"sottocorticali" più profonde, come lo striato,coinvolte nel movimento; inoltre ha esaminatoi "neuroni spinosi medi", che occupano la maggiorparte dello striato e i neuroni di altre regioni,compreso l'ipotalamo. I risultati concordano conquelli di studi di imaging cerebrale, che suggerisconouna disfunzione di alcune regioni durante l'insonnia,e con quelli di studi sugli animali, che coinvolgonoqueste cellule nella regolazione del sonno."Prima della nostra ricerca sapevamo poco suquali geni, vie e cellule fossero implicati", dicePosthuma. "Ora abbiamo ipotesi concrete chepossono essere testate".Il secondo studio,effettuato da un gruppo guidato dalla genetistaRicha Saxena del Massachusetts General Hospital,ha analizzato oltre 450.000 genomi, sempre dallaUK Biobank.I ricercatori hanno identificato 57 regioni, checomprendono 236 geni, e hanno confermatoi risultati in analisi di due insiemi di dati distinti.Uno riguardava pazienti con diagnosi clinica,l'altro si basava su sintomi meno affidabili e riferitidai pazienti. Saxena e colleghi hanno ancheanalizzato i dati di quasi 84.000 soggettipartecipanti a UK Biobank che per unasettimana avevano indossato rilevatori dimovimento per registrare come si muovevanoe rigiravano nel sonno oppure un eventualesonnambulismo, permettendo così di collegarei risultati genetici con le misurazioni reali delsonno."Tutto questo mostra che i risultati sono validiper diverse definizioni di sintomi correlatiall'insonnia, inclusi alcuni misurati oggettivamente",osserva Mackenzie Lind, esperta di statisticagenetica alla Virginia Commonwealth University.I due studi hanno trovato una significativasovrapposizione tra i geni implicati nell'insonniae quelli relativi ai tratti psichiatrici e metabolici.A volte i geni per i tratti, tra cui depressione,ansia, schizofrenia, malattia coronarica e diabetedi tipo 2, erano gli stessi.I risultati suggeriscono che l'insonnia sia piùfortemente correlata a disturbi neuropsichiatriciche ad altre caratteristiche legate al sonno,per esempio l'essere mattinieri."È stata una grande sorpresa", dice Saxena."E implica che si tratta di un disturbo che alivello genetico probabilmente è legato allemalattie psichiatriche e alla regolazionedell'umore, non necessariamente alla solaregolazione del sonno".Entrambi i gruppi di ricerca hanno ancheusato una tecnica (randomizzazione mendeliana)che ha permesso di dedurre possibili nessicausali grazie al confronto dei loro risultaticon quelli di studi di tipo GWAS per altrecondizioni.I due studi indicano che l'insonnia puòcausare depressione e malattia coronarica,e lo studio più ampio ha anche trovato unaconnessione causale con il rischio di effettisull'indice di massa corporea e di diabete ditipo 2."Una delle motivazioni per il ricorso alla geneticanello studio del sonno era individuare dove c'è e dove non c'è un nesso causale", dice Saxena."Così, alla fine gli interventi possono esseremirati dove c'è questo nesso".Non tutti i ricercatori però hanno altrettanta fiduciain questi test. "La sovrapposizione genetica èvalida", dice Ripke."Ma c'è un dibattito su questi test dirandomizzazione mendeliana; non darei perscontate le conclusioni."Entrambi gli studi hanno coinvolto un geneimplicato nella sindrome delle gambe senzariposo, e questo, dice Saxena, "ha sensopoiché pure questa sindrome è un disturbodel sonno", sebbene se il suo gruppo abbiatrovato anche che questo in parte potrebbeessere dovuto a casi non diagnosticati dellasindrome nel loro insieme di dati.In realtà, è probabile che l'insonnia non siauna condizione singola, ma un gruppo disintomi che possono avere una serie dicause sottostanti.In un paziente potrebbe essere conseguenzadi un trauma infantile, in un altro potrebbeessere legata a processi circadiani stravolti osemplicemente derivare dalla sindrome dellegambe senza riposo in un altro ancora."Se così fosse, saremmo davvero in gradodi distinguere i casi con la genetica", dice Saxena."Capire se ci sono diversi tipi di insonnia, comepossiamo studiarli e magari curarli separatamente,è la speranza di questo campo di ricerca."In prospettiva i risultati forniscono punti diaccesso privilegiati alla biologia dell'insonnia."Ora stiamo seguendo due strategie", dice Posthuma.L'implementazione procede "aumentandoulteriormente le dimensioni del campione" e"progettando esperimenti di laboratorio chedimostrino il nesso di causalità e mostrinocome i diversi tipi di cellule coinvolte influenzanol'insonnia". Studi come questo possono metterea fuoco nuovi bersagli terapeutici.Anche se esistono trattamenti, l'accesso a terapiecome quella cognitivo-comportamentale non è ingrado di soddisfare la domanda esistente.La terapia comportamentale, però, mostra perchévale la pena seguire questa linea di ricerca.La sovrapposizione genetica tra insonnia e disturbidell'umore può indicare perché la terapia cognitivo-comportamentale può essere efficace sia per ilsonno sia per l'ansia.Dal canto loro, i farmaci attuali hanno un'efficacialimitata, possono creare dipendenza e avereeffetti collaterali."Identificare nuove varianti che contribuisconoal rischio aiuta a individuare nuovi bersaglibiologici", dice Lind.Questa ricerca, aggiunge, è "un passo versol'obiettivo finale di usare le informazionigenetiche per prevedere rischio e risultatidella terapia, anche se non siamo ancora aquesto punto".