07 ottobre 2019Il Nobel per la medicina ai sensori cellulariper l'ossigenoIl premio Nobel per la medicinao la fisiologia 2019 è stato assegnatocongiuntamente a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J.Ratcliffe e Gregg L. Semenza "per le loroscoperte su come le cellule percepiscono esi adattano alla disponibilità di ossigeno".Il premio Nobel per la medicina o la fisiologia2019 è stato assegnato congiuntamente aWilliam G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe eGregg L. Semenza "per le loro scoperte su comele cellule percepiscono e si adattano alladisponibilità di ossigeno".Sir Peter J. Ratcliffe è nato nel 1954 a Lancashire,nel Regno Unito.Ha studiato medicina all'Università di Cambridgea al St Bartholomew's Hospital di Londra.Ha iniziato la sua carriera di ricercatoreall'Università di Oxford nel 1978 studiando l'ossigena-zione renale. Ma è a partire dal 1989 presso ilWellcome Trust che i suoi studi si sono focalizzatisui meccanismi cellulari di rilevazione dell'ossigenoe in particolare sul ruolo dell'eritropoietina.Dopo aver lavorato per diversi istituti di ricercabritannici, dal 2016 è diventato direttore della ricercaclinica presso il Francis Crick Institute. GreggSemenza è nato nel 1956 a New York, negli StatiUniti.Ha studiato medicina alla Harvard University eall'Università della Pennsulvania, conseguendoil PhD nel 1984. Attualmente è professore dellaJohns Hopkins University di Baltimore, nel Maryland. William Kaelin, Jr. è nato a New York nel 1957.Si è laureato alla Duke University nel 1982,dedicandosi poi all'oncologia presso la JohnsHopkins e il Dana-Faber Cancer Institute di Boston.Attualmente è professore alla Harvard Universitye al Dana-Faber Cancer Institute.© The NobelCommittee for Physiology or Medicine.Ill. Mattias KarlénL'ossigeno è fondamentaleper la vita.Se non fosse stato ampiamente disponibilenell'atmosfera terrestre, non sarebbe statapossibile l'evoluzione delle grandissima partedegli animali.Questo perché le cellule hanno bisogno diossigeno per sfruttare l'energia contenuta neglialimenti, grazie all'azione di appositi organelli,i mitocondri.Ma questo è solo un piccolo pezzo di un complessomacchinario biologico che permette a tutti i tessutidel corpo di usufruire dell'ossigeno che respiriamoe di far fronte anche alla sua scarsità.Si tratta di adattamenti fisiologici di base, comel'aumento del ritmo respiratorio mentre facciamouno sforzo, o molto più sottili, come la formazionedei vasi sanguigni e della placenta. L'importanza di comprendere questi meccanismianche per la salute umana è stata sottolineatapiù volte nel corso dei decenni dal KarolinskaInstitutet, che ha attribuito il premio Nobel nel1931 a Otto Warburg per aver scoperto le basidella respirazione cellulare e nel 1938 a CorneilleHeymans per aver scoperto i recettori situatinella carotidi che regolano il ritmo della respirazionein funzione della disponibilità di ossigeno.In questo lungo filone di ricerca s'inserisconoi premi Nobel di quest'anno. A partire dalla fine degli anni ottanta, GreggSemenza ha avuto un ruolo di pioniere neglistudi su un meccanismo fondamentale diadattamento alla mancanza di ossigeno basatosull'aumento dei livelli di eritropoietina (EPO):questo ormone innesca un incremento dei livellidi globuli rossi, le cellule del sangue addette altrasporto dell'ossigeno. Studiando i topi,Semenza ha scoperto in particolare che la regola-zione del gene che codifica per l'EPO si deve aspecifici tratti di DNA vicini a questo gene. A quel punto si doveva capire dove venissepercepita dall'organismo la mancanza di ossigenoche controlla la regolazione del gene per l'EPO.Il gruppo di Semenza e quello di Peter Ratcliffehanno scoperto contemporaneamente chequesto avviene in tutti i tessuti, non solo neireni, dove è normalmente prodotto l'ormoneEPO. Per approfondire la questione, Semenza hacercato di scovare i meccanismi molecolari chemediano la risposta alla mancanza di ossigenoin cellule di fegato in coltura. Nel 1991 ha cosìscoperto ha un complesso proteico che si lega,con un meccanismo che dipende dall'ossigeno,ai tratti di DNA precedentemente identificati:il complesso proteico è stato chiamato fattoreindotto dall'ipossia (hypoxia-inducible factor, HIF).Nel 1995, Semenza ha pubblicato diversi risultatichiave, compresa l'identificazione dei geni checodificano per HIF e di due proteine contenutein HIF in grado di legarsi al DNA, i cosiddettifattori di trascrizione, denominati HIF-1α eARNT.Un meccanismo fondamentale per il metabolismoprevede che i livelli di HIF-1α nelle cellule siabbassino quando il livello di ossigeno è alto,e viceversa aumentino quando l'ossigenoscarseggia.Quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), la proteina HIF-1α è protetta dalla degradazionee si accumula nel nucleo, dove si associa all'ARNTe si lega a specifiche sequenze di DNA (HRE) neigeni regolati dall'ipossia (1). Ai normali livelli diossigeno, HIF-1α viene rapidamente degradata dalproteasoma (2). L'ossigeno regola il processo didegradazione aggiungendo gruppi ossidrilici(OH) all'HIF-1α (3).La proteina VHL può quindi riconoscere e formareun complesso con HIF-1α che porta alla sua degra-dazione in modo dipendente dall'ossigeno.(© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Ill. Mattias Karlén)Un impulso inatteso alle ricerchesugli adattamenti fisiologici alla mancanza diossigeno è arrivato dagli studi nel campodell'oncologia effettuati dal terzo premiato diquest'anno, William Kaelin, Jr. Fin dal 1992, Kaelinsi è dedicato a una sindrome ereditaria: la malattiadi Von Hippel-Lindau (VHL), caratterizzata da unapredisposzione a diversi tipi di cancro. Kaelin hascoperto che questa predisposizione dipende daun gene, chiamato anch'esso VHL, che codifica peruna proteina che protegge dal cancro.È per questo che se il gene è mutato in una famiglia,si evidenzia un alto tasso di tumori. Non solo: Kaelinha scoperto anche che in cellule tumorali con ungene VHL non funzionante, i geni regolati dallamancanza di ossigeno erano espressi in modosuperiore alla norma. Tutti questi risultati hanno poi trovato un quadrocoerente con una scoperta di Ratcliffe: VHL haun'importante interazione con la proteina HIF-1α econ i meccanismi che la degradano quando i livellidi ossigeno sono normali. Nel 2001, infine, i gruppi di Ratcliffe e quello di Kaelinhanno scoperto le modifiche chimiche che avvengonoin posizioni specifiche della struttura di HIF-1αche spiegano in che modo questa proteina vienerapidamente degradata grazie a enzimi sensibiliall'ossigeno, chiamati prolil idrossilasi. Tutte le scoperte dei tre premiati di quest'annocostituiscono le basi di molte delle conoscenze sulruolo dell'ossigeno e sugli adattamenti fisiologici allasua mancanza.Conoscenze che potrebbero avere importantiricadute in futuro anche per lo sviluppo di nuovifarmaci e terapie in grado di influenzare questocomplesso macchinario biologico.
Sui Nobel per la medicina
07 ottobre 2019Il Nobel per la medicina ai sensori cellulariper l'ossigenoIl premio Nobel per la medicinao la fisiologia 2019 è stato assegnatocongiuntamente a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J.Ratcliffe e Gregg L. Semenza "per le loroscoperte su come le cellule percepiscono esi adattano alla disponibilità di ossigeno".Il premio Nobel per la medicina o la fisiologia2019 è stato assegnato congiuntamente aWilliam G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe eGregg L. Semenza "per le loro scoperte su comele cellule percepiscono e si adattano alladisponibilità di ossigeno".Sir Peter J. Ratcliffe è nato nel 1954 a Lancashire,nel Regno Unito.Ha studiato medicina all'Università di Cambridgea al St Bartholomew's Hospital di Londra.Ha iniziato la sua carriera di ricercatoreall'Università di Oxford nel 1978 studiando l'ossigena-zione renale. Ma è a partire dal 1989 presso ilWellcome Trust che i suoi studi si sono focalizzatisui meccanismi cellulari di rilevazione dell'ossigenoe in particolare sul ruolo dell'eritropoietina.Dopo aver lavorato per diversi istituti di ricercabritannici, dal 2016 è diventato direttore della ricercaclinica presso il Francis Crick Institute. GreggSemenza è nato nel 1956 a New York, negli StatiUniti.Ha studiato medicina alla Harvard University eall'Università della Pennsulvania, conseguendoil PhD nel 1984. Attualmente è professore dellaJohns Hopkins University di Baltimore, nel Maryland. William Kaelin, Jr. è nato a New York nel 1957.Si è laureato alla Duke University nel 1982,dedicandosi poi all'oncologia presso la JohnsHopkins e il Dana-Faber Cancer Institute di Boston.Attualmente è professore alla Harvard Universitye al Dana-Faber Cancer Institute.© The NobelCommittee for Physiology or Medicine.Ill. Mattias KarlénL'ossigeno è fondamentaleper la vita.Se non fosse stato ampiamente disponibilenell'atmosfera terrestre, non sarebbe statapossibile l'evoluzione delle grandissima partedegli animali.Questo perché le cellule hanno bisogno diossigeno per sfruttare l'energia contenuta neglialimenti, grazie all'azione di appositi organelli,i mitocondri.Ma questo è solo un piccolo pezzo di un complessomacchinario biologico che permette a tutti i tessutidel corpo di usufruire dell'ossigeno che respiriamoe di far fronte anche alla sua scarsità.Si tratta di adattamenti fisiologici di base, comel'aumento del ritmo respiratorio mentre facciamouno sforzo, o molto più sottili, come la formazionedei vasi sanguigni e della placenta. L'importanza di comprendere questi meccanismianche per la salute umana è stata sottolineatapiù volte nel corso dei decenni dal KarolinskaInstitutet, che ha attribuito il premio Nobel nel1931 a Otto Warburg per aver scoperto le basidella respirazione cellulare e nel 1938 a CorneilleHeymans per aver scoperto i recettori situatinella carotidi che regolano il ritmo della respirazionein funzione della disponibilità di ossigeno.In questo lungo filone di ricerca s'inserisconoi premi Nobel di quest'anno. A partire dalla fine degli anni ottanta, GreggSemenza ha avuto un ruolo di pioniere neglistudi su un meccanismo fondamentale diadattamento alla mancanza di ossigeno basatosull'aumento dei livelli di eritropoietina (EPO):questo ormone innesca un incremento dei livellidi globuli rossi, le cellule del sangue addette altrasporto dell'ossigeno. Studiando i topi,Semenza ha scoperto in particolare che la regola-zione del gene che codifica per l'EPO si deve aspecifici tratti di DNA vicini a questo gene. A quel punto si doveva capire dove venissepercepita dall'organismo la mancanza di ossigenoche controlla la regolazione del gene per l'EPO.Il gruppo di Semenza e quello di Peter Ratcliffehanno scoperto contemporaneamente chequesto avviene in tutti i tessuti, non solo neireni, dove è normalmente prodotto l'ormoneEPO. Per approfondire la questione, Semenza hacercato di scovare i meccanismi molecolari chemediano la risposta alla mancanza di ossigenoin cellule di fegato in coltura. Nel 1991 ha cosìscoperto ha un complesso proteico che si lega,con un meccanismo che dipende dall'ossigeno,ai tratti di DNA precedentemente identificati:il complesso proteico è stato chiamato fattoreindotto dall'ipossia (hypoxia-inducible factor, HIF).Nel 1995, Semenza ha pubblicato diversi risultatichiave, compresa l'identificazione dei geni checodificano per HIF e di due proteine contenutein HIF in grado di legarsi al DNA, i cosiddettifattori di trascrizione, denominati HIF-1α eARNT.Un meccanismo fondamentale per il metabolismoprevede che i livelli di HIF-1α nelle cellule siabbassino quando il livello di ossigeno è alto,e viceversa aumentino quando l'ossigenoscarseggia.Quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), la proteina HIF-1α è protetta dalla degradazionee si accumula nel nucleo, dove si associa all'ARNTe si lega a specifiche sequenze di DNA (HRE) neigeni regolati dall'ipossia (1). Ai normali livelli diossigeno, HIF-1α viene rapidamente degradata dalproteasoma (2). L'ossigeno regola il processo didegradazione aggiungendo gruppi ossidrilici(OH) all'HIF-1α (3).La proteina VHL può quindi riconoscere e formareun complesso con HIF-1α che porta alla sua degra-dazione in modo dipendente dall'ossigeno.(© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Ill. Mattias Karlén)Un impulso inatteso alle ricerchesugli adattamenti fisiologici alla mancanza diossigeno è arrivato dagli studi nel campodell'oncologia effettuati dal terzo premiato diquest'anno, William Kaelin, Jr. Fin dal 1992, Kaelinsi è dedicato a una sindrome ereditaria: la malattiadi Von Hippel-Lindau (VHL), caratterizzata da unapredisposzione a diversi tipi di cancro. Kaelin hascoperto che questa predisposizione dipende daun gene, chiamato anch'esso VHL, che codifica peruna proteina che protegge dal cancro.È per questo che se il gene è mutato in una famiglia,si evidenzia un alto tasso di tumori. Non solo: Kaelinha scoperto anche che in cellule tumorali con ungene VHL non funzionante, i geni regolati dallamancanza di ossigeno erano espressi in modosuperiore alla norma. Tutti questi risultati hanno poi trovato un quadrocoerente con una scoperta di Ratcliffe: VHL haun'importante interazione con la proteina HIF-1α econ i meccanismi che la degradano quando i livellidi ossigeno sono normali. Nel 2001, infine, i gruppi di Ratcliffe e quello di Kaelinhanno scoperto le modifiche chimiche che avvengonoin posizioni specifiche della struttura di HIF-1αche spiegano in che modo questa proteina vienerapidamente degradata grazie a enzimi sensibiliall'ossigeno, chiamati prolil idrossilasi. Tutte le scoperte dei tre premiati di quest'annocostituiscono le basi di molte delle conoscenze sulruolo dell'ossigeno e sugli adattamenti fisiologici allasua mancanza.Conoscenze che potrebbero avere importantiricadute in futuro anche per lo sviluppo di nuovifarmaci e terapie in grado di influenzare questocomplesso macchinario biologico.