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Angioedema

L’angioedema (BE: angiooedema), noto anche con il suo eponimo edema di Quincke e con il vecchio nome di edema angioneurotico, è il rapido gonfiore (edema) della cute, della mucosa e dei tessuti sottomucosi. Oltre alla forma frequente, mediata dall’allergia, la sua comparsa è stata riportata anche come effetto collaterale di alcuni medicamenti, più in particolare degli ACE-inibitori.

Inoltre, ne esiste anche una forma ereditaria, dovuta a deficit della proteina ematica C1-inibitore. Questa forma viene denominata angioedema ereditario (HAE) ed è dovuta a deficit di C1 esterasi-inibitore. Occasionalmente, questa forma è definita ancora con la vecchia denominazione di "edema angioneurotico ereditario" (HANE), perché si pensava che fosse una condizione puramente legata allo stress, scatenata da traumi emotivi e/o da nevrosi. Tale inaccurata rappresentazione dell’HAE ha causato l’errata classificazione di molti ammalati come psichicamente instabili, portando frequentemente al rifiuto del trattamento medico dei sintomi, spesso estremamente dolorosi, specialmente quando l’edema colpisce in profondità il tratto GI, la vescica e gli organi dell’apparato riproduttivo. La moderna medicina ha smascherato questa teoria, eliminando il termine “neurotico” dal nome della malattia.

I casi in cui l’angioedema progredisce rapidamente vanno trattati come emergenza medica, poiché possono comparire ostruzione delle vie aeree e soffocamento. Il tempestivo trattamento con epinefrina, spesso per mezzo di una epi-pen, può salvare delle vite umane.

La cute del volto, di solito attorno alla bocca, e la mucosa della bocca e/o della laringe e della lingua, si gonfia in un periodo che va da pochi minuti a diverse ore. Il gonfiore si può sviluppare anche in altre regioni: tipico è quello delle mani. Qualche volta, è presente una recente esposizione a un allergene (es. noccioline), e contemporaneamente si sviluppa un’orticaria, ma molte volte l’origine è idiopatica (sconosciuta). Il gonfiore può essere pruriginoso. Può essere presente anche una diminuzione della sensibilità dell’area affetta, a causa della compressione esercitata sui nervi.

Nei casi gravi, compare stridore delle vie aeree, con rumori inspiratori da boccheggiamento e diminuzione dei livelli di ossigeno. In queste situazioni, sono necessari l’intubazione e il tempestivo trattamento con epinefrina e antistaminici.

Nell’angioedema ereditario, spesso non c’è una causa direttamente identificabile, sebbene un trauma lieve e altri stimoli possano causare degli attacchi. Di solito, non sono associati prurito o orticaria, perché non si tratta di una risposta allergica. I pazienti con HAE possono anche avere episodi ricorrenti (denominati spesso 'attacchi') di edema interno, che causano intenso dolore addominale, di solito accompagnato da vomito profuso, debolezza e, in alcuni casi, diarrea acquosa e un’eruzione cutanea non rilevata, non pruriginosa, a macchia vorticosa. Questi attacchi gastrici possono durare in media 1-5 giorni e possono richiedere il ricovero ospedaliero, per la gestione aggressiva del dolore e per l’idratazione. Gli attacchi addominali sono noti anche per causare un significativo aumento della conta dei globuli bianchi del paziente, di solito vicina a 13-30.000. Quando i sintomi cominciano a regredire, la conta dei globuli bianchi inizia lentamente a diminuire, per tornare alla normalità quando l’attacco si risolve del tutto.

L’HAE causa anche gonfiore in una serie di altre regioni; le più comuni sono gli arti, i genitali, il collo, la laringe e il volto. L’intensità del dolore associato a questi gonfiori varia da un lieve fastidio a un dolore di tipo agonizzante, a seconda della localizzazione e della gravità.

La diagnosi viene posta in base al quadro clinico. Una volta stabilizzato il paziente, i livelli di complemento, in particolare di C1-inibitore e la deplezione dei fattori 2 e 4 del complemento, possono indicare la presenza dell’angioedema ereditario (vedere sotto).

Poiché molti pazienti con HAE trascorrono molti anni senza che venga posta la diagnosi o con molte diagnosi errate, un’evenienza frequente è il ricorso, non necessario, alla chirurgia addominale. I medici, incerti, conducono spesso una laparoscopia esplorativa, e qualche rara volta asportano un tratto dell’intestino.

La via finale comune di sviluppo dell’angioedema sembra essere l’attivazione della via della bradichinina. Questo peptide è un potente vasodilatatore, che porta al rapido accumulo di liquidi nell’interstizio. Ciò è più evidente a livello del volto, dove il supporto della cute tessuto connettivo è relativamente scarso e l’edema si sviluppa più facilmente. La bradichinina viene rilasciata da vari tipi cellulari, in risposta a numerosi stimoli differenti; è anche un mediatore del dolore.

Vari meccanismi che interferiscono con la produzione o con la degradazione della bradichinina, possono condurre all’angioedema. Gli ACE-inibitori bloccano la funzione della chinasi II, l’enzima che degrada la bradichinina. Nell’angioedema ereditario, la formazione della bradichinina viene causata dall’attivazione continua del sistema del complemento, dovuta al deficit di uno dei suoi principali inibitori, C1 esterasi-inibitore (C1INH), e alla produzione continua di callicreina, altro processo inibito dal C1INH. Quest’inibitore della serin-proteasi (serpina) inibisce di solito la conversione di C1 in C1r e C1s, che a loro volta attivano altre proteine del sistema del complemento. Inoltre, inibisce varie proteine della cascata della coagulazione, sebbene gli effetti della sua carenza sullo sviluppo dell’emorragia e della trombosi appaiano essere limitati.

Ci sono tre tipi di angioedema ereditario:

• Tipo 1 – ridotti livelli di C1INH (85%);
• Tipo 2 – normali livelli, ma ridotta funzione di C1INH (15%);
• Tipo 3 – assenza di anomalie evidenziabili di C1INH, compare in maniera dominante legata al cromosoma X e, quindi, colpisce principalmente le donne; può venire esacerbato dalla gravidanza e dall’uso di contraccettivi orali (descritto originariamente da Bork et al nel 2000, esatta frequenza non nota);

L’angioedema può essere dovuto alla formazione di anticorpi contro C1INH; si tratta di un disordine autoimmunitario. Questo angioedema acquisito è associato allo sviluppo di linfoma.

L’assunzione di alimenti che hanno un effetto vasodilatatore, quali l’alcool o la cannella, può aumentare la probabilità di comparsa di episodi di angioedema nei pazienti predisposti. Se gli episodi non si manifestano immediatamente dopo l’assunzione di questi alimenti, la loro comparsa può essere ritardata di alcune ore o manifestarsi il giorno successivo, rendendo alquanto difficile la correlazione con la loro assunzione.

L’uso di ibuprofene o di aspirina può aumentare la probabilità di comparsa di episodi in alcuni pazienti. L’uso di acetaminofene porta di solito a un aumento più contenuto, ma presente, della probabilità di comparsa di un episodio.

Nell’angioedema allergico, la prevenzione del contatto con l’allergene e l’uso di antistaminici possono prevenire la comparsa degli attacchi. La cetirizina è un antistaminico frequentemente prescritto nell’angioedema. I casi gravi di angioedema possono richiedere la desensibilizzazione del supposto allergene, per evitare mortalità. I casi cronici richiedono la terapia con steroidi, che produce generalmente una buona risposta.

Per quanto riguarda l’uso degli ACE-inibitori, la terapia deve essere interrotta e vanno evitati tutti i farmaci simili. È alquanto dibattuto se gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II siano affidabili nei pazienti con un attacco pregresso di angioedema.

Nell’angioedema ereditario, vanno evitati in futuro gli stimoli specifici che hanno già causato degli attacchi. I casi gravi ricevono terapia sostitutiva con C1 esterasi-inibitore (come descritto da Waytes et al 1996), approvata in alcuni Paesi con il nome commerciale di Berinert P, mentre il danazolo (un androgeno) è in grado di alleviare un po’ i sintomi. Il concentrato di C1inh non è disponibile negli USA, per cui a volte viene impiegato il plasma fresco congelato. Il concentrato di C1inh si trova attualmente nella fase di sviluppo avanzato sia per l’uso acuto, sia per quello preventivo [1] e in uno studio acuto [2]. Il DX-88 è un inibitore della callicreina in via di sviluppo come farmaco orfano per l’angioedema ereditario [3]. L’icatibant è un antagonista selettivo dei recettori della bradichinina, che deve essere commercializzato come farmaco orfano per l’angioedema ereditario da Jerini AG, un’azienda farmaceutica tedesca. Pharming, azienda biotecnologica olandese, sta realizzando un C1 inibitore ricombinante, per gli attacchi acuti di angioedema ereditario. Il prodotto rhC1INH di Pharming e l’icatibant di Jerini si trovano attualmente nella fase III di sviluppo e hanno la qualifica di farmaco orfano negli USA e in Europa.

Nell’angioedema acquisito di tipo I e II e nell’angioedema non istaminergico, possono essere efficaci gli antifibrinolitici quali l’acido tranexamico o l’acido ε-aminocaproico.