Gli anticorpi monoclonali non funzionano contro la variante Omicron ad eccezione di Sotrovimab di GSK e Vir Biotechnology – Perchè solo Sotrovimab funziona ?

GSK.2

I primi studi di laboratorio e sul campo hanno segnalato un importante calo dell’efficacia vaccinale di tutti i preparati in commercio con percentuali diverse a seconda del vaccino con la variante Omicron. Preoccupano i casi di reinfezione da Omicron anche tra chi ha ricevuto una doppia o addirittura tripla dose e il livello di protezione può diminuire ulteriormente nel tempo.

Notizie negative riguardano gli anticorpi monoclonali, somministrati in infusione, che se somministrati precocemente a persone ad alto rischio all’esordio dell’infezione possono bloccare l’ingresso o la duplicazione del virus, inibendo lo sviluppo della malattia o comunque determinando una malattia meno grave

In base a test di laboratorio preliminari condotti in Germania solo un anticorpo, Sotrovimab ( Xevudy ) di GlaxoSmithKline ( GSK ) e di Vir Biotechnology è in grado di contrastare la variante Omicron. Sotrovimab è già utilizzato anche in Italia ( si sta sviluppando una versione intramuscolare che potrebbe favorire il suo uso domiciliare ).

Uno studio in laboratorio condotto da ricercatori dell’Università di Colonia ha mostrato che le terapie anticorpali anti-COVID sviluppate da Eli Lilly e Regeneron perdono gran parte della efficacia se esposte alla variante Omicron. Anche in questo studio solo Sotrovimab di GSK è rimasto attivo contro Omicron.

Perché solo l’anticorpo monoclonale di GlaxoSmithKline si è rivelato efficace ?

La particolarità di questo farmaco è che gli scienziati svizzeri che lo hanno creato sono partiti dal sangue congelato di un paziente che si era ammalato nel 2003 della SARS, e non dal sangue di pazienti di SARS-CoV-2 come negli altri anticorpi monoclonali come Eli Lilly e Regeneron. Nel sangue del paziente SARS-CoV-1 sono stati isolati due anticorpi che riconoscevano anche la Spike di Sars-CoV-2 e neutralizzavano l’infezione nella parte conservata di Sars-CoV-2, quella che non varia ed è comune con gli altri coronavirus e con tutte le varianti.

 

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Ricoverati non per il coronavirus ma con il coronavirus. Indagine di FIASO ( Federazione Italiana Aziende Sanitarie e Ospedaliere )

Ospedale.2

FIASO: Covid, infezione non significa per forza malattiaIl 34% dei pazienti positivi al virus ricoverati non è malato di Covid ma è in ospedale per altre patologie

Il 34% dei pazienti positivi ricoverati non è malato Covid: non è in ospedale per sindromi respiratorie o polmonari e non ha sviluppato la malattia da Covid ma richiede assistenza sanitaria per altre patologie e al momento del tampone pre-ricovero risulta positivo a SARS-CoV-2. Uno su tre, dunque, sia pur con infezione accertata al virus SARS-CoV-2, viene ospedalizzato per curare tutt’altro: traumi, infarti, emorragie, scompensi, tumori.

I dati emergono da uno studio fatto da FIASO sui ricoveri di 6 grandi aziende ospedaliere e sanitarie: Asst Spedali civili di Brescia, Irccs Ospedale Policlinico San Martino di Genova, Irccs Aou di Bologna, Policlinico Tor Vergata, Ospedale San Giuseppe Moscati di Avellino e Policlinico di Bari.

In tutto sono stati analizzati 550 pazienti ricoverati nelle aree Covid dei sei ospedali: un campione pari al 4% del totale dei ricoverati negli ospedali italiani. La rilevazione è stata effettuata in data 5 gennaio. Dei complessivi 550 pazienti monitorati, 363 ( 66% ) sono ospedalizzati con diagnosi da infezione polmonare. Mentre 187 ( 34% ) non manifestano segni clinici, radiografici e laboratoristici di interessamento polmonare: ovvero sono stati ricoverati non per il virus ma con il virus.

Per lo più si tratta di pazienti arrivati in ospedale o al Pronto soccorso per altri problemi e che, al momento del ricovero che prevede il tampone, vengono trovati portatori dell’infezione da SARS-CoV-2 ma senza sintomi di malattia.

La diagnosi da infezione da SARS-CoV-2 è dunque occasionale.

Per la stragrande maggioranza, il 36% del totale dei ricoverati positivi ma senza sintomi respiratori, si tratta di donne in gravidanza che necessitano di assistenza ostetrica e ginecologica. Il 33%, invece, è composto da pazienti che hanno subito uno scompenso della condizione internistica derivante da diabete o altre malattie metaboliche, da patologie cardiovascolari, neurologiche, oncologiche o broncopneumopatie croniche.

Un’altra quota, pari all’8%, riguarda pazienti con ischemie, ictus, emorragie cerebrali o infarti. Un altro 8%, invece, è rappresentato da quei pazienti che devono sottoporsi a un intervento chirurgico urgente e indifferibile pur se positivi al Covid. C’è inoltre una parte, complessivamente il 6% del totale, di pazienti che arrivano al Pronto soccorso a causa di incidenti e richiedono assistenza per vari traumi e fratture.

Fonte: FIASO

Gran Bretagna: calano i contagi. Raggiunto probabilmente il picco

Gran Bretagna.2

Covid, stiamo uscendo dalla pandemia ? Ecco cosa ci dice l’esempio del Regno Unito dove da giorni i contagi sono in calo

Per il quinto giorno di fila i dati sui contagi nel Regno Unito indicano una rassicurante discesa. Restano sempre alti, ma il calo lascia intravedere una via d’uscita e, in un questo contesto, sembra dare ragione a chi ritiene che il Paese abbia raggiunto il picco. Merito di Omicron ? E cosa si sa davvero della nuova variante che pur essendo molto contagiosa non implica necessariamente un’impennata di ricoveri e morti ? Di fatto il Regno Unito, primo Paese europeo a subire l’invasione dei contagi da Omicron, diventa una sorta di cartina di tornasole per il resto dell’Europa, Italia compresa oggi alle prese con una forte ascesa dei casi di Covid.

Fonte: La Stampa [ LINK: https://www.lastampa.it/esteri/2022/01/10/news/covid_stiamo_uscendo_dalla_pandemia_ecco_cosa_ci_dice_l_esempio_del_regno_unito_dove_da_giorni_i_contagi_sono_in_calo-2824923/?ref=LSHBBC-BH-I0-PM5-S6-T1 ]

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The Guardian: la variante Omicron non sembra causare malattia grave

Gran Bretagna.2

Record giornaliero dei casi di Covid nel Regno Unito ( più di 138.000 ), ma Omicron ” non sembra causare malattia grave “

Il Regno Unito ha registrato un altro aumento record di casi quotidiani di COVID, con 138.831 segnalazioni solo in Inghilterra, Scozia e Galles, ma un importante scienziato ha affermato che la variante di Omicron “non era la stessa malattia che stavamo vedendo un anno fa”.

Secondo i dati ufficiali del Governo britannico sul coronavirus, martedì in Inghilterra sono stati segnalati 117.093 casi ( infezioni rilevate attraverso i test ), rispetto al precedente massimo di 113.628 del giorno di Natale. Martedì in Galles sono stati segnalati 12.378 casi, anche questo un record. La Scozia ha segnalato 9.360 casi nelle ultime 24 ore, portando il totale a 138.831 casi.

Secondo John Bell dell’ Università di Oxford, Omicron ” sembra essere meno grave e molte persone trascorrono un tempo relativamente breve in ospedale ” e alti tassi di mortalità per Covid nel Regno Unito “fanno parte della storia “.

Alcuni scienziati sostengono la riduzione del periodo di autoisolamento. Paul Hunter dell’Università dell’East Anglia, ha affermato che alle persone con Covid dovrebbe essere permesso di “condurre la vita normalmente” come farebbero con un comune raffreddore.

Secondo Tim Spector, che gestisce lo studio Zoe Covid del King’s College di Londra, ridurre il periodo di isolamento ” proteggerebbe l’economia “.

Attualmente, le persone in Inghilterra che sono risultate positive al Covid possono ridurre il periodo di autoisolamento da 10 giorni a 7 se hanno test negativi nei giorni sei e sette. In Scozia, Galles e Irlanda del Nord rimane invece di 10 giorni.

I dati del NHS England diffusi martedì hanno rivelato che il numero di pazienti ricoverati in ospedale è aumentato di oltre 1.000 in un giorno, con 9.546 posti letto occupati da persone con Covid, rispetto agli 8.474 del giorno prima.

Il dato ospedaliero di martedì è un aumento del 38% rispetto a quello riportato il 21 dicembre e il più alto dal 3 marzo, anche se molto al di sotto del picco dello scorso inverno con oltre 34.000 persone ricoverate in ospedale con Covid.

Gli ultimi dati indicano che il rischio di essere ricoverati in ospedale è fino al 70% inferiore per le persone infettate con variante Omicron rispetto a quelle infettate da Delta. Tuttavia, l’enorme numero di persone infettate con la nuova variante sta causando seria preoccupazione in termini di numero di persone che richiedono cure ospedaliere e impatto diffuso sul Sistema sanitario.

Secondo l’Office for National Statistics, circa 1 persona su 35 ha avuto il Covid nella settimana terminata il 19 dicembre, una cifra ancora più alta a Londra, 1 su 20.

Gli Esperti hanno avvertito che non è ancora chiaro come il virus si sia diffuso tra la popolazione durante il periodo natalizio e cosa accadrà una volta che il tasso di infezione inizierà ad aumentare nelle persone anziane.

Fonte. The Guardian; LINK: https://www.theguardian.com/uk-news/2021/dec/28/uk-new-record-daily-covid-cases

 

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Walter Ricciardi: Sarà un gennaio complicato a causa della variante Omicron. Paghiamo per le scelte sbagliate di altri Paesi

Ricciardi

La QUARTA DOSE a Maggio-Giugno

Walter Ricciardi, consulente del ministro della salute Roberto Speranza, prospetta un gennaio complicato per l’Italia a causa del Coronavirus e più nello specifico della variante Omicron.

Per Ricciardi ” L’impennata dei contagi sarà impetuosa. A gennaio, l’Italia andrà oltre i 100mila contagi al giorno. Non credo tornerà il lockdown totale però: le regioni diventeranno arancioni e rosse, con le limitazioni che conosciamo. Ci saranno restrizioni solo per i No-Vax. “

Ricciardi ha anche parlato di quarta dose del vaccino anti-COVID, indicando un periodo preciso per la somministrazione. ” È un discorso prematuro, ma ci sarà bisogno di una quarta dose, ma io la chiamerei richiamo. E comunque non si partirà prima di alcuni mesi, a maggio o giugno “.

” L’Italia ha subito le conseguenze di scelte sbagliate di altri Paesi. Non è un caso che le tre varianti che hanno caratterizzato il 2021, siano arrivate da Paesi simbolo. La prima dal Regno Unito, che non ha fatto nulla per fermare il virus. La seconda dall’India, che aveva abbassato la guardia. E la Omicron dal Sudafrica, dove si è diffusa perché la copertura vaccinale è minima. Ora finiamo il 2021 con una quarta ondata superiore per casi alle precedenti “.

Fonte: Il Messaggero

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Variante Omicron, i dati non ci sono e nessuno sa quanto durerà l’effetto protettivo della terza dose

Sahin Ugur

Variante Omicron: non si conosce la durata della protezione offerta dalla terza dose. Anche i vaccinati si infettano, a dirlo Ugur Sahin, co-fondatore di BioNTech, la società che ha sviluppato il vaccino Pfizer. 

Dati di laboratorio in Germania riferiscono di un calo molto rapido dell’efficacia del vaccino, anche dopo tre dosi. A 3 mesi, l’efficacia scenderebbe al 25%.

In Italia 4.684 operatori sanitari infettati negli ultimi 30 giorni

 

In soli 7 giorni, la variante Omicron di SARS-CoV-2 è diventata dominante negli Stati Uniti, e si appresta a fare lo stesso anche in Europa.

Il cofondatore di Biontech Ugur Sahin, che ha sviluppato il vaccino Comirnaty, commercializzato da Pfizer, in una intervista al giornale francese Le Monde ha parlato dell’efficacia dei vaccini contro la variante Omicron.

” I dati reali provenienti da Regno Unito e Sudafrica forniscono informazioni rassicuranti, ma dobbiamo essere consapevoli che anche le persone vaccinate con tre dosi possono trasmettere la malattia. Dati preliminari che arrivano dal Regno Unito hanno indicato una efficacia di circa il 70% dopo la terza dose e di circa il 20-40% dopo la seconda dose”, ha spiegato Sahin.

In Italia l’Iss ( Istituto Superiore di Sanità ) non ha ancora fornito dettagli dei contagi. E non è noto quanti, tra i professionisti della salute da poco sottoposti a obbligo della terza dose, si siano infettati anche dopo la somministrazione del booster.

Negli ultimi 30 giorni, gli operatori sanitari che hanno contratto il virus sono stati 4.684.

Difficile per ora stabilire quanto potrà durare la protezione della terza dose. Secondo Ugur Sahin, “ci sarà una perdita di efficacia del vaccino contro Omicron nel tempo “.

L’Oms ( Organizzazione Mondiale della Sanità ) ha dichiarato: “ la variante Omicron può infettare o reinfettare anche vaccinati e guariti “.

Fonte: Le Monde [ LINK: https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/12/20/ugur-sahin-pdg-de-biontech-meme-les-triple-vaccines-sont-susceptibles-de-transmettre-omicron_6106748_3244.html ]

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SARS

I FANS non peggiorano il COVID-19 nei pazienti ospedalizzati.

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SudAfrica: la variante Omicron è associata a sintomi estremamente lievi

Omicron.3

La variante Omicron può bucare la protezione dei vaccini di prima generazione ?

Si cerca di capire se le 32 mutazioni della proteina Spike possano eventualmente “bucare” la protezione dei vaccini attualmente utilizzati ed emergono nuovi particolari sui sintomi causati dalla nuova variante sudafricana. Sintomi che, secondo la dottoressa Angelique Coetzee, che ha scoperto la variante Omicron in Sudafrica sono “estremamente lievi”, per questo aggiunge in un’intervista alla Bbc non bisogna farsi “inutilmente prendere dal panico”. La dottoressa, che è anche presidente della Associazione medica sudafricana, ha dichiarato di aver osservato per la prima volta la variante in un uomo sulla trentina che accusava stanchezza e un lieve mal di testa, ma nessuno dei soliti sintomi del coronavirus.

Sintomi variante sudafricana

I sintomi della nuova variante Omicron sono stanchezza, mal di testa, prurito in gola, leggero raffreddore. ” Finora – aggiunge Coetzee – nessun paziente affetto da Omicron è stato ricoverato. Non abbiamo mai riscontrato effetti gravi. I pazienti infettati ” stanno molto bene, e a breve li ritesteremo. Nessuno ha presentato problemi degni di nota. E siamo arrivati al dodicesimo giorno dalla scoperta. Si sono ripresi tutti velocemente, in 2-5 giorni. Sicuramente vedremo altri casi con questa variante – aggiunge la dottoressa sudafricana – ma non sono davvero malati. Avrei capito la chiusura e la paura se avessimo assistito all’esplosione di effetti gravi. Ma non li abbiamo visti. Nessuno di loro è stato mai ricoverato “. ( Fonte: Il Giorno )

CNBC – I sintomi del Covid legati alla nuova variante Omicron sono stati descritti come estremamente lievi dal medico sudafricano che per primo ha lanciato l’allarme sul nuovo ceppo

La dottoressa Angelique Coetzee ha dichiarato che i pazienti visti finora hanno avuto “sintomi estremamente lievi”.

L’OMS ha affermato che ci vorranno settimane per capire come la variante possa influenzare la diagnostica, le terapie e i vaccini.

La dottoressa Angelique Coetzee, presidente della South African Medical Association, ha comunicato di aver visto i primi pazienti con variante Omicron intorno al 18 novembre.

Questi pazienti presentavano “sintomi insoliti” che differivano leggermente da quelli associati alla variante Delta, che è il ceppo virale più virulento fino ad oggi e dominante a livello globale.

“Tutto è iniziato con un paziente di sesso maschile di circa 33 anni … e mi ha detto che era solo estremamente stanco negli ultimi giorni e presentava dolori muscolari e un po’ di mal di testa”, ha dichiarato la dottoressa Angelique Coetzee.

Il paziente non ha manifestato tosse o perdita del gusto o dell’olfatto, sintomi che sono associati a precedenti ceppi del coronavirus.

Coetzee ha detto di aver testato il paziente per il COVID, ed è risultato positivo, così come la sua famiglia, e poi ha detto di aver visto più pazienti quel giorno che presentavano lo stesso tipo di sintomi che differivano dalla variante Delta.

Ciò l’ha spinta a dare l’allarme al Comitato consultivo sui vaccini del SudAfrica, di cui è membro.

“Quello che stiamo vedendo clinicamente in SudAfrica è estremamente mite, per noi questi sono casi lievi. Non abbiamo ricoverato nessuno”.

L’OMS ha affermato che ci vorranno settimane per capire come la variante possa influenzare la diagnostica, le terapie e i vaccini.

Le osservazioni iniziali di Coetzee si basano solo su un numero molto ridotto di casi e gli Esperti sono preoccupati per l’elevato numero di mutazioni di Omicron.

Prove preliminari hanno indicato che il ceppo ha un aumentato rischio di reinfezione, secondo l’OMS.

Dai primi dati è emerso che la variante si sta diffondendo in SudAfrica più rapidamente rispetto ai ceppi precedenti e che la variante, conosciuta formalmente come B.1.1.529, potrebbe iniziare a innescare una nuova ondata di infezioni, secondo l’analisi del Financial Times. ( Fonte: CNBC )

Gran Bretagna – La strategia di Boris Johnson: lasciar correre il virus durante i mesi caldi per arrivare all’inverno con un buon livello di immunità di gregge

Boris Johnson.2

La strategia inglese dell’immunità naturale durante l’estate appare vincente

Le immagini degli scontri nelle capitali europee campeggiavano sulle prime pagine dei giornali inglesi: Londra guarda con incredulità e stupore all’Europa che si dibatte nelle spire del COVID, tra contagi che salgono alle stelle, restrizioni a raffica e battaglie nelle strade. E soprattutto si chiede: abbiamo avuto ragione noi fin dall’inizio ?

Il ministro della Salute, Sajid Javid, ha sottolineato come il Governo britannico abbia « preso una decisione difficile all’inizio dell’estate », ossia ABBANDONARE OGNI RESTRIZIONE, « mentre altri Paesi non hanno seguito la nostra linea ».

Ed è questa scelta, che a suo tempo qualcuno aveva bollato come criminale, che ha fatto la differenza, stando anche agli scienziati. « Una delle cose interessanti – ha osservato sir John Bell, professore di medicina a Oxford – è che potrebbe ben essere che il ritardo nel lockdown e il vasto livello di circolazione della malattia ci abbia fornito una protezione a lungo termine ».

In altre parole, l’alto numero di casi ha dato un vantaggio ai britannici rispetto agli europei: Grazie all’esposizione al virus molte persone hanno avuto una infezione naturale. QUESTA ERA LA STRATEGIA NASCOSTA DEL GOVERNO DI BORIS JOHNSON: LASCIAR CORRERE IL VIRUS DURANTE I MESI CALDI PER ARRIVARE ALL’INVERNO CON UN BUON LIVELLO DI IMMUNITÀ DI GREGGE.

L’opinione pubblica inglese ha accettato l’idea che si debba convivere con il virus che causa il COVID e che un certo numero di decessi è inevitabile, come con qualsiasi altra malattia. E questo nonostante il fatto che i contagi siano oltre 40.000 al giorno e i morti quotidiani oltre cento: numeri che in Europa sarebbero sufficienti a scatenare il panico, ma che a Londra sono considerati un punto di equilibrio sostenibile, soprattutto dal punto di vista del Sistema sanitario. ( Tratto da Corriere della Sera )

LINK: https://www.dagospia.com/rubrica-29/cronache/mentre-rsquo-europa-si-prepara-nuovi-lockdown-gran-bretagna-sono-290410.htm

Haaretz – COVID in Israele: i nuovi casi rimangono stabili ma il tasso di infezione è in aumento

Israele COVID Adolescenti

COVID in Israele: i nuovi casi rimangono stabili, ma il tasso di infezione è in aumento

Le infezioni da COVID tra i bambini rappresentano il 49% di tutti i nuovi casi. Dopo una tendenza al ribasso la pandemia potrebbe riprendere a crescere

Primo ministro israeliano Naftali Bennett: La pandemia di coronavirus continuerà per ” un altro anno o due “

 

Il tasso di infezione da COVID-19 in Israele noto come numero R ( numero medio di persone infettate da ciascun portatore di coronavirus ) è salito a 1.04, secondo i dati del Ministero della Salute, indicando che la pandemia ha smesso di ridursi dopo una lunga tendenza al ribasso.

Gli Esperti sanitari ora temono che la diminuzione dei casi giornalieri venga invertita. Il numero di pazienti gravemente malati è attualmente pari a 131, di cui 80 sui ventilatori.

Un Comitato consultivo del governo israeliano ha raccomandato una dose di richiamo per i bambini di età compresa tra 12 e 15 anni.

La raccomandazione si basa su studi condotti su adulti piuttosto che sulla fascia di età dai 12 ai 15 anni, che hanno dimostrato che la protezione offerta dalla seconda dose diminuisce dopo 6 mesi.

Le dose di richiamo COVID sono attualmente disponibili per gli israeliani di età pari o superiore a 16 anni.

Tra gli adulti, è stato dimostrato che la protezione offerta dalla seconda dose scende a livelli molto bassi dopo circa 6 mesi.

I bambini che vivono in Israele nella fascia di età dai 12 ai 15 anni hanno iniziato a vaccinarsi alla fine di giugno, quindi si stanno rapidamente avvicinando ai sei mesi dalla loro seconda dose.

Il Comitato consultivo israeliano ha inoltre raccomandato che i bambini tra i 5 e gli 11 anni ricevano la prima e la seconda dose a distanza di tre settimane, come fanno gli adulti. Ciò avviene dopo che il Ministero della Salute ha approvato la somministrazione del vaccino COVID-19 di Pfizer ai bambini.

Poiché una grande percentuale di casi di infezioni virali in Israele si sta verificando in questa fascia di età, il Panel degli Esperti ha affermato che è preferibile che vengano vaccinati completamente il prima possibile piuttosto che estendere le due dosi su un intervallo più lungo.

Il primo ministro Naftali Bennett ha dichiarato che Israele è “sull’orlo di quella che sembra essere un’ondata di infezioni da coronavirus tra i bambini” e ha osservato che “siamo stati testimoni di una gravissima ondata di infezioni che affligge molte parti d’Europa, con un certo aumento del tasso di infezione anche in Israele”.

Il primo ministro israeliano ha osservato che le infezioni tra i bambini rappresentano il 49% di tutti i nuovi casi.

Bennett ha anche aggiunto che si aspetta che la pandemia di coronavirus continui per ” un altro anno o due “, sottolineando l’importanza di somministrare dosi di richiamo a coloro che sono già stati vaccinati prima di vaccinare il resto della popolazione. ( Fonte: Haaretz )

COVID: Scheda tecnica dell’antivirale Lagevrio a base di Molnupiravir

Summary of Product Characteristics

This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.

1. Name of the medicinal product

Lagevrio 200 mg hard capsules

2. Qualitative and quantitative composition

Each hard capsule contains 200 mg of molnupiravir.

For the full list of excipients, see section 6.1.

3. Pharmaceutical form

Hard capsule.

Swedish Orange, opaque, size 0 (approximately 21.7 mm x 7.6 mm) hard capsule, printed with MSD corporate logo on the cap and “82” on the body in white ink.

4. Clinical particulars

4.1 Therapeutic indications

Lagevrio is indicated for treatment of mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults with a positive SARS-COV-2 diagnostic test and who have at least one risk factor for developing severe illness (see sections 4.2 and 5.1 for information on posology and limits of clinical trial population).

4.2 Posology and method of administration

Posology

Adults

The recommended dose of Lagevrio is 800 mg (four 200 mg capsules) taken orally every 12 hours for 5 days. The safety and efficacy of molnupiravir when administered for periods longer than 5 days have not been established (see section 5.1).

Lagevrio should be administered as soon as possible after a diagnosis of COVID-19 has been made and within 5 days of symptom onset (see section 5.1).

Missed dose

If the patient misses a dose of Lagevrio within 10 hours of the time it is usually taken, the patient should take as soon as possible and resume the normal dosing schedule. If a patient misses a dose by more than 10 hours, the patient should not take the missed dose and instead take the next dose at the regularly scheduled time. The patient should not double the dose to make up for a missed dose.

Special Populations

Elderly

No dose adjustment of Lagevrio is required based on age (see section 5.2).

Renal Impairment

No dose adjustment is required for patients with renal impairment (see section 5.2).

Hepatic Impairment

No dose adjustment is required for patients with hepatic impairment (see section 5.2).

Paediatric population

The safety and efficacy of Lagevrio in patients below 18 years of age have not been established. No data are available (see section 5.1).

Method of administration

For oral use. Lagevrio 200 mg capsules can be taken with or without food. The capsules should be swallowed whole with a sufficient amount of fluid (e.g., a glass of water). The capsules should not be opened, crushed or chewed.

4.3 Contraindications

Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

4.4 Special warnings and precautions for use

Sodium

This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23mg) per dose of 4 capsules, that is to say essentially ‘sodium-free’.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

No drug interactions have been identified based on the limited available data. No clinical interaction studies have been performed withmolnupiravir. Molnupiravir is hydrolysed to n-hydroxycytidine (NHC) prior to reaching systemic circulation. Uptake of NHC and metabolism to NHC-TP are mediated by the same pathways involved in endogenous pyrimidine metabolism. NHC is not a substrate of major drug metabolising enzymes or transporters. Based on in vitro studies, neither molnupiravir nor NHC are inhibitors or inducers of major drug metabolising enzymes or inhibitors of major drug transporters. Therefore, the potential for molnupiravir or NHC to interact with concomitant medications is considered unlikely.

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no data from the use of Lagevrio in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).

Lagevrio is not recommended during pregnancy. Women of childbearing potential should use effective contraception for the duration of treatment and for 4 days after the last dose of Lagevrio (molnupiravir).

Breastfeeding

It is unknown whether molnupiravir or any of the components of molnupiravir are present in human milk, affect human milk production, or have effect on the breastfed infant. Animal lactation studies with molnupiravir have not been conducted.

Based on the potential for adverse reactions on the infant from Lagevrio, breast-feeding is not recommended during treatment and for 4 days after the last dose of Lagevrio.

Fertility

There were no effects on female or male fertility in rats at NHC exposures approximately 2 and 6 times respectively, the exposure in humans at the recommended human dose (RHD) (see section 5.3).

4.7 Effects on ability to drive and use machines

No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.

4.8 Undesirable effects

Summary of the safety profile

In an interim analysis of a Phase 3 trial of subjects with mild to moderate COVID-19 treated with molnupiravir (n=386), the most common adverse reactions (≥1% of subjects) reported during treatment and during 14 days after the last dose were diarrhoea (3%), nausea (2%), dizziness (1%) and headache (1%) all of which were Grade 1 (mild) or Grade 2 (moderate).

Tabulated list of adverse reactions

The adverse reactions are listed below by system organ class and frequency. Frequencies are defined as follows: Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000).

Table 1: Tabulated list of adverse reactions

System organ class Adverse Reaction Frequency Category
Nervous system disorders Dizziness and headache Common
Gastrointestinal disorders Diarrhoea and nauesea; vomiting Common; uncommon
Skin and subcutaneous tissue disorders Rash and urticaria Uncommon

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Coronavirus Yellow Card Reporting site or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store.

4.9 Overdose

There is no human experience of overdosage with Lagevrio. Treatment of overdose with Lagevrio should consist of general supportive measures including the monitoring of the clinical status of the patient. Haemodialysis is not expected to result in effective elimination of NHC.

5. Pharmacological properties

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Antivirals for systemic use, direct acting antivirals, ATC code: not yet assigned.

Mechanism of action

Molnupiravir is a prodrug that is metabolised to the ribonucleoside analogue N-hydroxycytidine (NHC) which distributes into cells where it is phosphorylated to form the pharmacologically active ribonucleoside triphosphate (NHC-TP). NHC-TP acts by a mechanism known as viral error catastrophe. NHC-TP incorporation into viral RNA by the viral RNA polymerase, results in an accumulation of errors in the viral genome leading to inhibition of replication.

Antiviral Activity

NHC was active in cell culture assays against SARS-CoV-2 with 50% effective concentrations (EC50) ranging between 0.67 to 2.66 µM in A-549 cells and 0.32 to 2.03 µM in Vero E6 cells. NHC had similar activity against SARS-CoV-2 variants B.1.1.7 (Alpha), B.1351 (Beta), P.1 (Gamma), and B.1.617.2 (Delta) with EC50 values of 1.59, 1.77 and 1.32 and 1.68 µM, respectively. No impact was observed on the in vitro antiviral activity of NHC against SARS-CoV-2 when NHC was tested in combination with abacavir, emtricitabine, hydroxychloroquine, lamivudine, nelfinavir, remdesivir, ribavirin, sofosbuvir, or tenofovir.

Pharmacodynamic Effects

The relationship between NHC and intracellular NHC-TP with antiviral efficacy has not been evaluated clinically.

Resistance

No amino acid substitutions in SARS-CoV-2 associated with resistance to NHC have been identified in Phase 2 clinical trials evaluating molnupiravir for the treatment of COVID-19. Studies to evaluate selection of resistance to NHC with SARS-CoV-2 in cell culture have not been completed.

Clinical efficacy and safety

Clinical data are based on an interim analysis of data from 775 randomised subjects in the Phase 3 MOVe-OUT trial. MOVe-OUT was a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial studying molnupiravir for the treatment of non-hospitalised patients with mild to moderate COVID-19 who were at risk for progressing to severe COVID-19 and/or hospitalisation. Eligible subjects were 18 years of age and older and had one or more pre-defined risk factors for disease progression: 60 years of age or older, diabetes, obesity (BMI >30), chronic kidney disease, serious heart conditions, chronic obstructive pulmonary disease, or active cancer. The study included symptomatic subjects not vaccinated against SARS-CoV-2 and who had laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection and symptom onset within 5 days of enrolment. Subjects were randomised 1:1 to receive 800 mg of Lagevrio or placebo orally twice daily for 5 days.

At baseline, in all randomised subjects, the median age was 44 years (range: 18 to 88 years); 14% of subjects were 60 years of age or older and 3% were over 75 years of age; 52% of subjects were male; 52% were White, 6% Black or African American, 2% Asian; 58% were Hispanic or Latino. Forty-nine percent of subjects received Lagevrio or placebo within 3 days of COVID-19 symptom onset. The most common risk factors were obesity (77%), 60 years of age or older (14%), and diabetes (14%). Overall, baseline demographic and disease characteristics were well balanced between the treatment arms.

Table 2 provides the results of the primary endpoint (the percentage of subjects who were hospitalised or died through Day 29 due to any cause). Treatment with Lagevrio resulted in a 6.8 percentage point reduction in the risk of hospitalisation or death (approximately 50% relative risk reduction). All 8 subjects who died through Day 29 were in the placebo group and were hospitalised prior to their death.

Table 2: Interim Efficacy Results in Non-Hospitalised Adults with COVID-19

Lagevrio (N=385), n (%) Placebo (N=377), n (%) Risk difference*, (95% CI) p-value
All-cause hospitalisation or death through Day 29 (†) 28 (7.3%) 53 (14.1%) 6.8, (-11.3, -2.4) 0.0012
Hospitalisation 28 (7.3%) 52 (13.8%)
Death 0 (0%) 8 (2.1%)
Unknown (‡) 0 (0%) 1 (0.3%)

*Risk of difference of molnupiravir-placebo based on Miettinen and Nurminen method stratified by time of COVID-19 symptom onset (≤3 days vs. >3 [4-5] days).

(†) Defined as ≥24 hours of acute care in a hospital or an acute care facility (e.g., emergency room).

(‡) Subjects with unknown status at Day 29 are counted as having an outcome of all-cause hospitalisation or death in the efficacy analysis.

Note: All subjects who died through Day 29 were hospitalised prior to death.

Efficacy results were consistent across sub-groups including age (>60 years), at risk medical conditions (e.g., obesity, diabetes) and SARS-CoV-2 variants.

Paediatric population

The Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Lagevrio in one or more subsets of the paediatric population (see section 4.2 for information on paediatric use).

5.2 Pharmacokinetic properties

Molnupiravir is a 5´-isobutyrate prodrug that is hydrolysed to NHC prior to reaching systemic circulation. The pharmacokinetics of NHC are similar in healthy subjects and patients with COVID-19.

The pharmacokinetics of NHC at steady-state following administration of 800 mg molnupiravir every 12 hours are provided below in Table 3.

Table 3: Pharmacokinetics of NHC after administration of 800mg Lagevrio every 12 hours

NHC Geometric Mean (%CV)
AUC0-12hr (ng×hr/mL)* Cmax (ng/mL) (†) C12hr (ng/mL)*
8260 (41.0) 2970 (16.8) 31.1 (124)

(%CV) Geometric coefficient of variation.

*Values were obtained from population PK analysis.

(†) Values were obtained from a Phase 1 study of healthy subjects.

Absorption

Following twice daily oral administration of 800 mg molnupiravir, the median time to peak plasma NHC concentrations (Tmax) was 1.5 hours.

Effect of Food on Oral Absorption

In healthy subjects, the administration of a single 200 mg dose of molnupiravir with a high-fat meal resulted in a 35% reduction in NHC peak concentrations (Cmax), AUC was not significantly affected.

Distribution

NHC does not bind to plasma proteins.

Elimination

The effective half-life of NHC is approximately 3.3 hours. The fraction of dose excreted as NHC in the urine was ≤3% in healthy participants.

Other special populations

Gender, Race and Age

Population pharmacokinetic analysis showed that age, gender, race and ethnicity do not meaningfully influence the pharmacokinetics of NHC.

Paediatric Patients

Lagevrio has not been studied in paediatric patients.

Renal impairment

Renal clearance is not a meaningful route of elimination for NHC. No dose adjustment in patients with any degree of renal impairment is needed. In a population PK analysis, mild or moderate renal impairment did not have a meaningful impact on the pharmacokinetics of NHC. The pharmacokinetics of molnupiravir and NHC has not been evaluated in patients with eGFR less than 30 mL/min or on dialysis (see section 4.2).

Hepatic impairment

The pharmacokinetics of molnupiravir and NHC has not been evaluated in patients with hepatic impairment. Preclinical data indicate that hepatic elimination is not expected to be a major route of NHC elimination therefore hepatic impairment is unlikely to affect NHC exposure. No dose adjustment in patients with hepatic impairment is needed (see section 4.2).

5.3 Preclinical safety data

General Toxicity

Reversible, dose-related bone marrow toxicity affecting all haematopoietic cell lines was observed in dogs at ≥17 mg/kg/day (0.4 times the human NHC exposure at the recommended human dose (RHD)). Mild decreases in peripheral blood cell and platelet counts were seen after 7 days of molnupiravir treatment progressing to more severe haematological changes after 14 days of treatment. Neither bone marrow nor haematological toxicity was observed in a 1-month toxicity study in mice up to 2,000 mg/kg/day (19 times the human NHC exposure at the RHD) and a 3-month toxicity study in rats up to 1,000 mg/kg/day (9.3 and 15 times the human NHC exposure at the RHD in females and males, respectively).

Bone and cartilage toxicity, consisting of an increase in the thickness of physeal and epiphyseal growth cartilage with decreases in trabecular bone was observed in the femur and tibia of rapidly growing rats in a 3-month toxicity study at ≥ 500 mg/kg/day (5.4 times the human NHC exposure at the RHD). There was no bone or cartilage toxicity in a 1-month toxicity study in rapidly growing rats up to 500 mg/kg/day (4.2 and 7.8 times the human NHC exposure at the RHD in females and males, respectively), in dogs dosed for 14 days up to 50 mg/kg/day (1.6 times the human NHC exposure at the RHD), or in a 1-month toxicity study in mice up to 2,000 mg/kg/day (19 times the human NHC exposure at the RHD). Growth cartilage is not present in mature skeletons; therefore the bone and cartilage findings are not relevant for adult humans. The clinical significance of these findings for paediatric patients is unknown.

Carcinogenesis

Carcinogenicity studies with molnupiravir have not been conducted.

Mutagenesis

Molnupiravir and NHC were positive in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames assay) with and without metabolic activation. In 2 distinct in vivo rodent mutagenicity models (Pig-a mutagenicity assay and Big Blue® (cII Locus) transgenic rodent assay) molnupiravir did not induce increased mutation rates relative to untreated historical control animals, and therefore is not mutagenic in vivo. Molnupiravir was negative for induction of chromosomal damage in in vitro micronucleus (with and without metabolic activation) and in vivo rat micronucleus assays. Based on the totality of the genotoxicity data, molnupiravir is of low risk for genotoxicity or mutagenicity in clinical use.

Impairment of Fertility

There were no effects on fertility, mating performance or early embryonic development when molnupiravir was administered to female or male rats at NHC exposures approximately 2 and 6 times, respectively, the human NHC exposure at the recommended human dose (RHD).

Development

In an embryofoetal development (EFD) study in rats, molnupiravir was administered orally to pregnant rats at 0, 100, 250, or 500 mg/kg/day from gestation days (GDs) 6 to 17. Molnupiravir was also administered orally to pregnant rats at up to 1,000 mg/kg/day from GDs 6 to 17 in a preliminary EFD study. Developmental toxicities included post-implantation losses, malformations of the eye, kidney, and axial skeleton, and rib variations at 1,000 mg/kg/day (8 times the human NHC exposure at the RHD) and decreased foetal body weights and delayed ossification at ≥500 mg/kg/day (2.9 times the human NHC exposure at the RHD). There were no developmental toxicities at ≤250 mg/kg/day (0.8 times the human NHC exposure at the RHD). Maternal toxicities included decreased food consumption and body weight losses, resulting in the early sacrifice of individual animals at 1,000 mg/kg/day, and decreased body weight gain at 500 mg/kg/day.

In an EFD study in rabbits, molnupiravir was administered orally to pregnant rabbits at 0, 125, 400, or 750 mg/kg/day from GDs 7 to 19. Developmental toxicity was limited to reduced foetal body weights at 750 mg/kg/day (18 times the human NHC exposures at the RHD). There was no developmental toxicity at ≤400 mg/kg/day (7 times the human NHC exposures at the RHD). Maternal toxicities included reduced food consumption and body weight gains, and abnormal faecal output at 750 mg/kg/day.

6. Pharmaceutical particulars

6.1 List of excipients

Capsule content

  • Croscarmellose sodium (E468)
  • Hydroxypropyl cellulose (E463)
  • Magnesium stearate (E470b)
  • Microcrystalline cellulose (E460)

Capsule shell

  • Hypromellose (E464)
  • Titanium dioxide (E171)
  • Red iron oxide (E172)

Printing ink

  • Butyl alcohol
  • Dehydrated alcohol
  • Isopropyl alcohol
  • Potassium hydroxide
  • Propylene glycol (E1520)
  • Purified water
  • Shellac
  • Strong ammonia solution
  • Titanium dioxide (E171)

6.2 Incompatibilities

Not applicable.

6.3 Shelf life

18 months

6.4 Special precautions for storage

This medicinal product does not require any special storage conditions. Store in the original package.

6.5 Nature and contents of container

High-density polyethylene (HDPE) bottles with a polypropylene closure containing 40 capsules.

6.6 Special precautions for disposal and other handling

Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.

7. Marketing authorisation holder

Merck Sharp & Dohme (UK) Limited
120 Moorgate
London
EC2M 6UR
United Kingdom

Virologia.net

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