Il team di ricerca di Yaroslav Andreev sta lavorando all’utilizzo di polipeptidi di anemoni, i più antichi predatori marini, come componenti di antidolorifici. Alcuni risultati del lavoro possono essere letti nelle riviste Toxins e Journal of Biological Chemistry.

— In che modo la tua scoperta può aiutare a combattere il dolore?
– Inizierò a rispondere da lontano. Il problema del dolore, e ciò che è molto importante, l’infiammazione, è sempre stato di grande importanza per la medicina. La ricerca di antidolorifici efficaci che, da un lato, agiscano su nuovi bersagli e, dall’altro, non creino dipendenza, è un’area di ricerca di fondamentale importanza. Un certo numero di miei colleghi ritiene che questo obiettivo possa essere raggiunto rallentando l’attività di quei recettori nel sistema nervoso periferico che avviano il segnale del dolore e l’infiammazione neurogena. Se qualcuno di questi recettori viene attivato selettivamente, causerà dolore e infiammazione. E se, al contrario, l’attività di questi recettori viene soppressa nel sito della lesione o dell’infiammazione, ciò porterà ad un sollievo dal dolore e ad un indebolimento del processo infiammatorio.

Anche il recettore TRPA1, che abbiamo scelto come bersaglio per lo screening, appartiene a tali recettori. È attivato da componenti di senape, wintergreen, chiodi di garofano, oli di cannella, aglio e zenzero. Tutti questi componenti provocano una sensazione di bruciore doloroso acuto o ipersensibilità agli stimoli esterni. Abbiamo trovato peptidi che alterano l’attività di questo recettore, aumentandone la risposta a uno stimolo. Tuttavia, se questi peptidi vengono iniettati nei topi, mostrano un pronunciato effetto analgesico.

— Come si sopprime l’attività di questo recettore?
– In questo caso, molto probabilmente, ha luogo un processo piuttosto complicato e interessante. A causa dell’azione dei peptidi dell’anemone (Ms9a-1, Ueq12−1), il recettore TRPA1 è meno reattivo alle molecole che normalmente lo attivano nel corpo e questo segnale non è rinforzato da altri stimoli. Pertanto, il neurone considera tale segnale “sbagliato” e aumenta la sua soglia di attivazione, cioè diventa meno sensibile.

Pertanto, sotto l’azione di agenti pro-infiammatori, vengono attivati ​​meno neuroni, il segnale del dolore al cervello diminuisce e l’infiammazione locale si indebolisce, poiché i neuroni non solo percepiscono gli stimoli del dolore, ma controllano anche l’infiammazione.

—Non interferirà con la neutralizzazione della vera fonte del dolore e dell’infiammazione?
“Non più dei medicinali esistenti. In generale, si ritiene che ridurre l’infiammazione sia una parte importante del trattamento di quasi tutte le malattie, perché la risposta infiammatoria del corpo è spesso troppo grande.

— Sottolinei che è necessario combattere non solo il dolore, ma anche l’infiammazione. Perché è importante?
– L’infiammazione è necessaria per rigenerare i tessuti. Ma il processo infiammatorio può diventare cronico e quindi non si verifica più il normale recupero. L’infiammazione cronica si sviluppa per una serie di motivi. Può essere un’infezione batterica, disfunzione del sistema immunitario, fattori psicosomatici. Se queste cause sono influenzate dai farmaci, i processi rigenerativi saranno migliori.

Oggi la ricerca di nuovi farmaci in grado di farlo è particolarmente importante. La popolazione mondiale sta invecchiando, la situazione ecologica si sta deteriorando e tutto questo sullo sfondo della rapida crescita di ceppi batterici resistenti alla maggior parte degli antibiotici tradizionali…

—Dove vengono cercate queste droghe oggi?
– Prima di tutto, quando devi trovare un nuovo farmaco, prestano attenzione ai veleni animali e agli estratti di piante selvatiche. Entrambi sono enormi librerie di sostanze biologicamente attive. Ma se le piante sono state studiate per molto tempo e molto da vicino, allora viene prestata meno attenzione ai veleni degli animali. E così gli scienziati stanno ancora aspettando molte nuove scoperte qui.

Questo, in generale, ha determinato la nostra scelta della fonte dei peptidi attivi: i veleni degli anemoni di mare. Questi animali trascorrono la maggior parte della loro vita immobili, attaccati al fondale. L’unica possibilità per loro di catturare prede o difendersi è usare il veleno. Consiste in molte molecole che vengono rilasciate quando il tentacolo entra in contatto con un oggetto. I componenti del veleno sono molto spesso molecole peptidiche che possono interagire in modo molto specifico con bersagli nel corpo della vittima. Ci sono molti di questi peptidi e hanno percorso una strada evolutiva molto lunga. Pertanto, si ritiene che nei veleni si possa trovare un peptide che interagisce con qualsiasi recettore.

— Come agiscono questi peptidi sul bersaglio?
– Diversamente. Ogni peptide del veleno ha il suo meccanismo d’azione. Pertanto, nei veleni di anemone sono stati trovati sia attivatori che inibitori di vari canali e recettori. Puoi anche trovare molecole che hanno un effetto modulante su canali e recettori. Ciò significa che in qualche modo modificano l’attivazione o la disattivazione del canale.

La ricerca di modulatori di recettori e canali è una direzione molto promettente. Poiché non bloccano completamente il canale, lo spettro degli effetti collaterali sarà diverso, non lo stesso degli inibitori completi. Un esempio può essere fornito con gli inibitori del recettore TRPV1. Questo recettore è considerato un bersaglio piuttosto allettante per il trattamento del processo infiammatorio. Tuttavia, è presente anche nella termoregolazione del corpo. Pertanto, a causa dei bloccanti completi, la temperatura corporea sia degli animali da esperimento che dell’uomo può aumentare in modo significativo (di 1-3 ℃). Questo è assolutamente inaccettabile per i farmaci terapeutici.

Allo stesso tempo, i peptidi degli anemoni di mare ARHC1 e ARHC3 non inibiscono completamente il recettore, inoltre, con una debole attivazione, possono aumentare la risposta agli agonisti – sostanze chimiche che cambiano lo stato del recettore, cioè , aumentare o diminuire la sua risposta (per maggiori dettagli, vedere qui e qui). Queste proprietà fanno sì che i peptidi agiscano attivamente contro l’infiammazione e il dolore e allo stesso tempo riducano leggermente la temperatura corporea.

Il peptide APHC3 è molto probabilmente il più promettente, poiché non riduce molto la temperatura corporea (di 0,5-1 ℃) e ha quasi l’effetto massimo nella maggior parte dei test per l’attività analgesica nei topi a basse dosi ( 0,05-0,1 mg/kg).

— Cosa ne pensi delle prospettive per l’applicazione del tuo sviluppo? La ricerca di altri peptidi simili potrebbe risolvere alcuni importanti problemi medici?
– Di solito in questa fase della ricerca, prevedere le prospettive non è un compito molto gratificante. È possibile che i peptidi che abbiamo studiato siano efficaci in varie malattie infiammatorie (artrite, dolore post-traumatico), asma e altre malattie associate a processi infiammatori nei polmoni, malattie infiammatorie intestinali e simili. È noto che i peptidi di animali velenosi sono molto stabili nel corpo. Pertanto, si può sperare che anche i peptidi Ms9a-1 e Ueq12-1 abbiano buone proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Tuttavia, la cosa più importante deve ancora essere stabilita: la loro sicurezza e gli effetti collaterali. La risposta dovrebbe essere fornita da studi preclinici e clinici. Purtroppo, questo richiede ingenti finanziamenti e, soprattutto, è necessario attirare l’interesse delle grandi aziende farmaceutiche. Lavoreremo in questa direzione, anche se, devo dire, non è più direttamente correlata al nostro lavoro scientifico.

—Hai già iniziato a cercare aziende del genere? Qual è il posto migliore per farlo e come?
— Come ho già detto, abbiamo sviluppi precedenti — peptidi che inibiscono il recettore TRPV1. Uno di questi peptidi, ARNS3, ha superato con successo gli studi preclinici e soddisfa i requisiti di base di sicurezza ed efficacia per i farmaci moderni. Questo peptide dopo l’iniezione sottocutanea a una dose molto bassa (0,05 mg/kg) ha un effetto terapeutico fino a quattro giorni e non presenta gli effetti collaterali caratteristici dei FANS e degli oppioidi.

Abbiamo trasmesso questi dati ai dipartimenti di ricerca e sviluppo (ricerca e sviluppo) di società russe e straniere. Nonostante un certo interesse, le aziende non vogliono investire nello sviluppo e si offrono di intraprenderlo solo dopo la seconda fase delle sperimentazioni cliniche. E qui, purtroppo, il cerchio si chiude: le aziende farmaceutiche sono necessarie per condurre ricerche e le aziende non vogliono partecipare fino a quando non saranno ricevuti i risultati degli studi clinici sugli esseri umani…

—Gli analgesici a base di peptidi di anemone vengono sviluppati all’estero o nel nostro paese?
— Sì, ci sono molti altri gruppi scientifici in Russia che stanno sviluppando la stessa direzione. Ma senza la partecipazione di grandi aziende farmaceutiche, è abbastanza difficile trasformare uno sviluppo scientifico in un farmaco. All’estero stanno anche lavorando su peptidi biologicamente attivi da veleni, e alcuni di loro sono già in varie fasi di sperimentazione clinica. Ad esempio, gli scienziati australiani sono nella seconda fase della ricerca clinica sui peptidi dell’anemone di mare. Questi peptidi riducono l’attivazione patologica del sistema immunitario nelle malattie autoimmuni, ma non interferiscono con il normale funzionamento del sistema immunitario. L’essenza dell’idea è questa: nelle malattie autoimmuni viene attivato un tipo speciale di cellule T e per questa attivazione è necessario aprire un canale speciale – Kv1.3. Pertanto, se questo canale è completamente inibito, la malattia autoimmune non sarà così pronunciata. Quello che, infatti, gli scienziati australiani hanno osservato negli studi preclinici e clinici.

– Supponendo per un secondo che il tuo laboratorio disponga di finanziamenti illimitati, a quali altre sostanze rivolgeresti l’attenzione del tuo gruppo nel prossimo futuro?
– Se avessi finanziamenti illimitati, li indirizzerei, ovviamente, a portare sul mercato le molecole già trovate. A giudicare dai nostri risultati, i peptidi sono superiori negli effetti antinfiammatori e analgesici rispetto ai farmaci non narcotici attualmente disponibili per i medici. Va inoltre notato che alcuni di essi hanno proprietà aggiuntive che possono essere molto utili per i medici.

Ad esempio, i peptidi APHC1 e APHC3 agiscono sul recettore TRPV1 e, oltre al loro effetto antinfiammatorio, possono anche ridurre la temperatura corporea senza influire sulle funzioni di base del corpo. Questo può fare un’enorme differenza, ad esempio, dopo un intervento al cuore.