Mobilità&No

Segni e
Sintomi
L’atassia progressiva ed incessante è la caratteristica
principale di questa malattia. Più comunemente, comincia con
goffaggine nella marcia. L'esordio di solito è verso la pubertà,
ma può variare da 2-3 anni di età a oltre 25 anni di età.
Secondo Harding le caratteristiche cliniche essenziali sono (1)
eredità autosomica recessiva, (2) esordio prima dei 25 anni di
età, (3) progressiva atassia degli arti e della marcia, (4)
riflessi tendinei assenti alle estremità inferiori, (5) evidenza
elettrofisiologica di neuropatia assonale sensitiva seguita da
(entro 5 anni dall’esordio), (6) disartria, (7) areflessia in
tutti i quattro arti, (8) perdita distale della sensibilità di
posizione e pallestesica, (9) risposta plantare in estensione, e
(10) debolezza piramidale delle gambe. La perdita della
deambulazione avviene mediamente 15.5 ± 7.4 anni dopo l’esordio
della malattia. La cardiomiopatia è la causa più comune di
morte. Si considera che i pazienti che esibiscono tutte queste
caratteristiche cliniche elencate da Harding abbiano la "tipica"
o "classica" forma della malattia. Come con l’età di esordio, vi
è una grande variabilità nelle altre caratteristiche cliniche,
tra cui la velocità di progressione, la gravità, e l'estensione
del coinvolgimento da parte della malattia. I pazienti possono
essere confinati su una sedia a rotelle nella prima adolescenza
o possono essere ancora deambulanti alla fine della quarta
decade di vita. Le complicazioni cardiache possono essere gravi
abbastanza per provocare la morte precocemente o possono essere
minime o assenti. Altri reperti neurologici variabili includono
anormalità oculomotorie, nistagmo, atrofia ottica (25%), e
perdita d’udito neurosensoriale (20%). L'anomalia del movimento
oculare più comune è l'instabilità nello sguardo fisso. Non si
osserva oftalmoparesi. Più di metà dei pazienti manifesta
scoliosi progressiva, e circa metà manifesta piede cavo, piede
equinovaro e dita dei piedi ad artiglio. L’amiotrofia dei
piccoli muscoli della mano e dei muscoli distali della gamba e
del piede è comune. Circa il 10% dei pazienti FRDA sono
diabetici, e la maggior parte dei pazienti diabetici richiede
terapia insulinica. La cardiomiopatia è evidente in circa i due
terzi dei pazienti con FRDA ed è primariamente una
cardiomiopatia ipertrofica concentrica simmetrica, anche se
alcuni pazienti esibiscono ipertrofia settale asimmetrica.
L’elettrocardiogramma illustra ampie inversioni dell’onda T e
segni di ipertrofia ventricolare. Dopo la scoperta del difetto
molecolare in FRDA, i pazienti con atassia autosomica recessiva
o sporadica furono esaminati per rivaluare lo spettro fenotipico.
La vasta maggioranza (93-96%) dei pazienti con caratteristiche
tipiche di FRDA è omozigote per l'espansione di GAA; inoltre,
anche alcuni pazienti che non presentano FRDA classica o tipica
(quelli che non soddisfano i criteri di Harding) erano omozigoti
per la ripetizione espansa della tripletta nucleotidica. Il
fenotipo di FRDA è stato ampliato per includere le varianti
seguenti che sono considerate FRDA atipica: FRDA ad esordio
tardivo Età di esordio >20 anni fu riscontrata in 19 di 114
pazienti (17%) con un fenotipo di FRDA. Non c'era evidenza di
eterogeneità genetica. Un confronto dei loro reperti clinici e
di laboratorio con quelli dei pazienti che avevano sviluppato
FRDA all'età tipica rivelò solamente una minor incidenza di
anormalità scheletriche (piede cavo e scoliosi). La progressione
della malattia come indicata dagli anni tra l’esordio ed il
confinamento alla sedia a rotelle era più lenta nei pazienti con
FRDA ad esordio tardivo. FRDA con conservazione dei riflessi
Palau et al. dimostrarono un legame con il locus FRDA in otto
pazienti da sei famiglie. Tutti i pazienti soddisfacevano ai
criteri diagnostici di Harding, a parte l'assenza di scosse a
ginocchio e caviglia. Comunque, manifestavano tutti neuropatia
assonale sensitiva alle prove neurofisiologiche. Tutti i
pazienti dimostrarono anomalie all’elettrocardiogramma.
L’evidenza di cardiomiopatia ipertrofica era presente all’ecocardiogramma
in tutti tranne uno. C'era coesistenza di fenotipo FRDA tipico
in alcune famiglie. Un altro studio descrisse una famiglia con
un link al locus del cromosoma 9; un membro esibì FRDA tipica,
ed un altro manifestò una sindrome atassica simile con riflessi
conservati. Il paziente con riflessi tendinei conservati non
dimostrò evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale
afferente grave usuale in FRDA. Tipo Acadiano (Forma Louisiana)
Il tipo Acadiano osservato in una specifica popolazione di
origine francese che vive nel nord America fu distinto da FRDA
tipica dal suo decorso più mite e la minore incidenza di
cardiomiopatia. È stata dimostrata omogeneità di linkage tra la
forma Acadiana e la classica FRDA.

Storia
Naturale
L’esordio di FA è precoce, e l’atassia alla deambulazione è il
sintomo usuale di presentazione. Tipicamente entrambi gli arti
inferiori sono colpiti in modo uguale. Alcuni pazienti possono
avere inizialmente emiatassia prima che i sintomi divengano
generalizzati. In certi casi, l'atassia comincia improvvisamente
dopo una malattia febbrile nella quale l’atassia di un arto
inferiore precede quella dell'altro. L’atassia della andatura si
manifesta come marcia progressivamente lenta e goffa, che spesso
comincia dopo che si è sviluppato una normale capacità di
deambulazione. L’atassia può essere associata con difficoltà
alla stazione eretta e nella corsa. L'atassia è di tipo sia
sensoriale sia cerebellare. Questa combinazione è stata
etichettata come marcia tabetocerebellare. Vi sono opinioni
contrastanti se predominino le caratteristiche sensoriali o le
cerebellari. Le caratteristiche cerebellari dell’atassia nella
marcia di FA includono una andatura a base allargata con
cambiamento continuo di posizione per mantenere l’equilibrio.
Sedersi e alzarsi in piedi sono manovre associate ad esitazione.
L’atassia sensoriale che è il risultato di una perdita del senso
di posizione articolare contribuisce alla stazione e
all’andatura a base allargata, ma è presente anche una marcia
steppante, caratterizzata da colpi disuguali ed irregolari del
pavimento con la pianta dei piedi. Tentativi di correzione di
ogni squilibrio danno tipicamente luogo a movimenti improvvisi e
violenti. Al progredire della malattia, l’atassia colpisce il
tronco, le gambe, e le braccia. Quando le braccia divengono
macroscopicamente atassiche, si possono sviluppare sia tremori
d’azione sia tremori intenzionali. Può comparire esitazione del
tronco. I muscoli facciali, buccali, e delle braccia possono
essere colti da tremori e talvolta essere interessati da
movimenti coreiformi. Il paziente può esperimentare facile
affaticabilità. Pazienti con FA avanzata possono avere intensa
debolezza distale delle gambe e dei piedi, anche se una
debolezza significativa delle braccia è rara prima che il
paziente sia costretto in un letto. Infine, il paziente non è
capace di camminare a causa della debolezza progressiva e
dell’atassia, e diventa così prima legato ad una sedia a rotelle
e da ultimo costretto nel letto. Con il procedere della
malattia, compaiono disartria e disfagia. L’eloquio diventa via
via indistinto, lento, e, alla fine, incomprensibile. I pazienti
possono esperimentare lieve indebolimento dei muscoli facciali
con associata debolezza alla deglutizione. L’incapacità a
coordinare respiro, parola, deglutizione e risata può far sì che
il paziente quasi si soffochi mentre parla.

Eziologia
FA classica è il risultato di una mutazione genica nella regione
centromerica del cromosoma 9 (9q13-21.1) nel sito del gene che
codifica per la frataxina, una proteina di 210 aminoacidi.
Questa mutazione è caratterizzata da un numero eccessivo di
ripetizioni della tripletta nucleotidica GAA (guanina-adenina-adenina)
nel primo introne del gene che codifica per la frataxina. È
l'unica malattia nota che sia il risultato di una ripetizione
del trinucleotide GAA. Questa espansione altera l’espressione
del gene, riducendo la sintesi della frataxina. Si pensa che la
ripetizione espansa di GAA dia luogo a deficit di frataxina
interferendo con la trascrizione del gene attraverso lo sviluppo
di una struttura elicoidale instabile. Maggiore il numero di
ripetizioni, maggiore la riduzione in espressione di frataxina.
In un normale cromosoma, questa sequenza trinucleotidica è
ripetuta fino a 50 volte. In pazienti con FA, questa sequenza è
ripetuta almeno 200 volte e spesso più di 1000 volte. La
variabilità nella presentazione clinica di FA può essere
spiegata dall’estensione dell’espansione di questo trinucleotide
ripetuto. L’età di esordio della malattia, la sua gravità, la
velocità di progressione e l’estensione del coinvolgimento
neurologico variano col numero di sequenze ripetitive di GAA.
Inoltre, la frequenza delle risposte dell’estensore plantare,
della cardiomiopatia, della debolezza e dell’affaticabilità
delle gambe, della sclerosi e del piede cavo aumentano con la
grandezza dell’espansione di GAA. Le maggiori espansioni di GAA
correlano con una più precoce età di esordio e tempi più corti
alla perdita della deambulazione. In un recente studio condotto
da Durr et al., la grande maggioranza dei pazienti con FA (94%)
era omozigote per il trinucleotide GAA (l’espansione di GAA era
presente su ambo gli alleli del gene della frataxina). Il
restante 6% era costituito da eterozigoti per l’espansione di
GAA ed una mutazione puntiforme della frataxina (uno allele
aveva un’espansione di GAA e l’altro aveva una mutazione
puntiforme senza espansione). Non sono mai stati descritti
pazienti omozigoti per una mutazione puntiforme. Le mutazioni
puntiformi non solo riducono i livelli di frataxina, ma sono
anche responsabili della formazione di una proteina anormale.
Esse rappresentano anche un’altra fonte di variabilità nella
presentazione clinica di FA. Diciassette diverse mutazioni
puntiformi sono state finora descritte in FA. Tra l’1% e il 5%
delle mutazioni puntiformi è rappresentato da cambiamenti di una
singola base nella sequenza del gene di FA tale da provocare
mutazioni missense, nonsense o splicing. I pazienti con
mutazioni missense presentano sintomi lievi o gravi, mentre
mutazioni di splicing, nonsense e acrico del codone di
iniziazione, associate alla sintesi di una frataxina non
funzionante, danno luogo ad un fenotipo grave. Mutazioni
puntiformi del gene della frataxina che coinvolgono il terminale
aminico tipicamente si manifestano con un decorso più benigno
che quelle che coinvolgono il terminale carbossilico. Le tre
mutazioni puntiformi più comuni sono la mutazione II54F
nell’Italia meridionale, la mutazione ATG>ATT del codon iniziale
e la mutazione G130V. I pazienti con quest’ultima mutazione
tendono ad avere una più lenta progressione di malattia,
riflessi patellari attivi, e minima disartria. Le cellule e i
tessuti dell’organismo sono sensibili in modo diverso al deficit
di frataxina. Le cellule che normalmente richiedono e producono
le maggiori quantità di frataxina tendono ad essere le più
colpite da FA. Per esempio, i neuroni sensitivi presenti nel
ganglio delle radici dorsali responsabili della percezione della
posizione nello spazio esprimono marcatamente il gene della
frataxina e sono colpiti pesantemente in FA. Anche le fibre
muscolari miocardiche richiedono quantità di frataxina maggiori
in confronto con altri tessuti e sono pesantemente colpite in
FA. Un certo numero di esperimenti ha confermato la
localizzazione subcellulare mitocondriale della frataxina nei
mammiferi. È stato dimostrato che la frataxina è essenziale per
la normale funzione mitocondriale, sia per la fosforilazione
ossidativa sia per l’omeostasi del ferro. Esiste forte evidenza
che il deficit di frataxina dà luogo ad accumulo di ferro nei
mitocondri di cellule affette in linee cellulari in coltura.
Apparentemente, la velocità dell’esporto mitocondriale è
ridotta. Cuori di pazienti con FA hanno rivelato depositi
simil-ferrosi mitocondriali che non sono presenti in cuori sani.
L’accumulo eccessivo di ferro nei mitocondri riguarda i livelli
citosolici di ferro. L’eccesso di ferro intracellulare stimola
un’aumentata produzione di radicali liberi ed induce danno
mitocondriale. L’eccesso di ferro inattiva gli enzimi
mitocondriali essenziali per la produzione di
adenosin-trifosfato (ATP). Ne consegue la morte cellulare,
particolarmente dei neuroni del midollo spinale e del sistema
nervoso periferico. Un modello murino di FA è in via di sviluppo
per confermare l’evidenza di questo processo in modelli animali
viventi.

Diagnosi
La consulenza genetica è disponibile per la diagnosi prenatale
per genitori con un figlio affetto. Lo screening di popolazione
per i portatori del gene difettoso non è utile. Un test
specifico per l’espansione della ripetizione trinucleotidica è
commercialmente disponibile negli Stati Uniti e dovrebbe essere
effettuato in tutti i casi sospetti di FA. Non esiste alcuna
evidenza di anomalie del CSF nei pazienti con FA. La risonanza
magnetica (MRI) è lo metodica di scelta nella valutazione dei
cambiamenti in senso atrofico visti in FA. L’MRI cerebrale e
midollare nei pazienti con FA mostra tipicamente atrofia del
midollo spinale cervicale con minima evidenza di atrofia
cerebellare. L’ecocardiogramma rivela ipertrofia ventricolare
simmetrica, concentrica, anche se alcuni hanno ipertrofia
settale asimmetrica. Circa il 65% dei pazienti con FA ha reperti
anomali all’ECG: i più comuni sono inversione dell’onda T,
particolarmente nelle derivazioni standard inferiori e toraciche
laterali, ed ipertrofia ventricolare. La velocità di conduzione
nervosa (NCV) in FA di solito è normale o solo lievemente
ridotta. I potenziali d’azione neurosensoriali (SNAP) sono
assenti in più del 90% dei pazienti con FA. Il rimanente 10%
mostra SNAP di ampiezza ridotta. Le risposte evocate uditive del
tronco cerebrale sono tipicamente anormali in FA, con assenza
evidente di ondedi tipo III e IV e conservazione delle onde di
tipo I. Questo è suggestivo di coinvolgimento delle vie uditive
centrali. I potenziali evocati visivi sono anormali in due terzi
dei pazienti con FA. Si registrano latenza assente o ritardata
ed ampiezza ridotta dell’onda di p100. I potenziali evocati
somatosensoriali (SSEP) rivelano potenziali ritardati e dispersi
nella corteccia sensitiva, così come anomala conduzione motoria
centrale (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich
Ataxia. eMedicine). Anche i reperti neuropatologici sono
specifici per FRDA e rendono differente questo disturbo dalle
altre atassie ereditarie. La perdita di grandi neuroni primari
nei gangli delle radici dorsali è considerato un reperto
precoce. Questo processo è seguito da degenerazione dei cordoni
posteriori, dei tratti spinocerebellari, e dei tratti motori
corticospinali del midollo spinale e dell’atrofia delle grandi
fibre sensitive nei nervi periferici. Il cordone di Clarke è
reso atrofico, mentre i motoneuroni delle corna anteriori sono
risparmiati. Nel tronco encefalico i nuclei gracile e cuneato,
dove terminano i cordoni posteriori del midollo spinale, sono
gravemente atrofici, indicando degenerazione transsinaptica. I
tratti lunghi, particolarmente le fibre del tratto
corticospinale, sono severamente colpiti nelle parti distali,
suggerendo una degenerazione retrograda. Le radici in entrata
dei nervi cranici sensitivi sono colpite, come lo sono i sistemi
uditivo e vestibolare, mentre i nuclei dei nervi cranici sono
normali. Nel cervelletto la corteccia è risparmiata fino alle
fasi più tardive del decorso della malattia, quando si può
osservare perdita di cellule di Purkinje, ma i nuclei dentati
sono severamente atrofizzati. È stata evidenziata anche perdita
di cellule piramidali (di Betz) nella corteccia cerebrale, ma in
misura minore. Nel sistema nervoso periferico, la neuropatia
sensitiva assonale è il reperto caratteristico. È stata
osservata la perdita maggiore di grosse fibre mieliniche. Questa
perdita selettiva si verifica anche nelle cellule gangliari
delle radici dorsali. La natura dei cambiamenti nel sistema
nervoso periferico non è stata ancora ben compresa. Ricercatori
precedenti conclusero che c'è un difetto di maturazione negli
specifici neuroni che rimangono ipotrofici e di conseguenza
lentamente vanno incontro a morte retrograda. Venne suggerito un
difetto nella sintesi e nel mantenimento delle proteine
strutturali .