Nel 1496 lasciò la città di
Firenze e si trasferì a Roma dove su commissione del cardinale Jean Bilheres realizzò la "Pietà". Il gruppo scultoreo rappresenta la Madonna con in grembo Cristo
senza vita. Per Michelangelo Buonarroti la scultura era una pratica particolare secondo la quale l'artista aveva il compito di liberare dalla pietra le figure che vi sono già imprigionate, per questo egli considerava la vera scultura quella "per via di togliere" cioè di togliere dal blocco di pietra le schegge di marmo. Nel 1501, tornato a
Firenze, gli viene commissionata una scultura rappresentante il "David" che doveva essere collocata presso il duomo. Per la sua realizzazione gli venne affidato un blocco di marmo che era già stato usato da Agostino di Duccio. L'opera rappresenta "David" nell'attimo precedente lo scaglio della pietra, sono evidenti nelle membra, nelle vene a fior di pelle la tensione e la concentrazione che precedono l'azione. Il "David" fu collocato davanti il
Palazzo Vecchio, oggi il suo posto è occupato da una copia, mentre l'originale si trova all'Accademia di Belle Arti. Sempre a Firenze, per il matrimonio di Agnolo Doni,
eseguì una tavola rappresentante la "Sacra Famiglia", conosciuta con il nome di "Tondo Doni". Le figure eseguite con un colorismo cangiante, sono rappresentate come sculture; in primo piano, al centro, vi è la rappresentazione della Sacra famiglia, alle spalle della quale, al di la di un muretto è posto San Giovannino, ancora alle spalle del quale, a occupare lo sfondo, sono figure di giovani nudi, ritenuti anticipazione di Prigioni eseguiti per il mausoleo di Giulio II. Sono pure di Michelangelo Buonarroti, a Firenze, la biblioteca Laurenziana e la
cappella Medicea.