Nel 1503 Michelangelo Buonarroti si recò nuovamente a Roma dove il Papa Giulio II della Rovere gli commissionò il suo mausoleo, al quale l'artista lavorò dal 1503 al 1545. Nel 1508 inoltre gli furono commissionati gli affreschi per la
Cappella Sistina ai quali lavorò fino al 1512. La decorazione della volta si
organizza in finte strutture architettoniche, nei pennacchi angolari sono raffigurati: "Giuditta e Oloferne", "Davide e Golia", "Il serpente di bronzo e la Punizione di Amon". Nel primo registro della volta, in grandi troni di marmo delimitati da sculture, sono rappresentati "Profeti" e "Sibille". La superficie centrale è divisa in nove riquadri separati da archi, cornici marmoree e medaglioni bronzei raffiguranti scene bibliche, culminanti nella "Creazione di Adamo" nel riquadro centrale. Poco dopo la morte di Giulio II Michelangelo Buonarroti concluse le sculture dello "Schiavo ribelle" e del "Mosè" di San Pietro in Vincoli. Il nuovo Papa Leone X inviò Michelangelo a Firenze per completare la facciata di San
Lorenzo e per la costruzione della Sagrestia Nuova, della Biblioteca e delle Tombe dei Medici, per le quali eseguì le sculture del "Giorno" e della "Notte". Nel 1534 Michelangelo Buonarroti si stabilì definitivamente a Roma accettando l'incarico di dipingere il "Giudizio Universale" nella parete di fondo della cappella Sistina. Dopo la morte di Bramante vari architetti si susseguirono per portare a termine i progetto per la fabbrica di San Pietro e nel 1547 Paolo III affidò i lavori a Michelangelo che intervenne nella zona absidale, ma i lavori vennero conclusi solo dopo la sua morte con la costruzione della cupola che lui aveva progettato, ma che probabilmente fu modificata. L'ultima delle sue opere è la "Pietà Rondanini" che non riuscì a completare, oggi si trova al Castello Sforzesco di Milano. Michelangelo Buonarroti morì il 18 febbraio del 1564 a Roma nella sua casa presso il Foro di Traiano. Con Michelangelo Buonarroti, l'arte Italiana ha raggiunto uno dei suoi più alti vertici, oltre alle sue opere di scultura e pittura, restano le "Rime" (in gran parte ispirate dall'ideale amore per Vittoria Colonna) e molte lettere dirette ai più famosi artisti del tempo.