Creato da: daniela.g0 il 17/11/2013
Tutela dell'ambiente e della salute

Archivio messaggi

 
 << Dicembre 2024 >> 
 
LuMaMeGiVeSaDo
 
            1
2 3 4 5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15
16 17 18 19 20 21 22
23 24 25 26 27 28 29
30 31          
 
 

Cerca in questo Blog

  Trova
 
RSS (Really simple syndication) Feed Atom
 

Ultime visite al Blog

daniela.g0acquasalata111Sev.erinfabiorhobumpabumtraeffecimedicaalindi1950junder61Il_KansimSpal.Codigorog.i.n.o8ernestoandolinaLeggi_la_schedaPenna_Magicacamper1967
 

I miei Blog Amici

 

Messaggi del 09/12/2024

 

SLT: una splendida opportunità contro il glaucoma. Ma può avere maggior successo ed essere efficace più a lungo? - Quarta parte

Post n°185 pubblicato il 09 Dicembre 2024 da daniela.g0
 

Anatomia delle camere anteriore e posteriore dell'occhio (da "Enciclopedia Medica Italiana", USES)  


 

Trabeculoplastica laser selettiva a bassa energia ripetuta annualmente: motivazioni per lo studio COAST   

Esiste uno studio del 2021 recante la firma di quattro oftalmologi: Tony Realini, Gus Gazzard, Mark Latina e Michael Kass, che a mio avviso è di estrema importanza. Uno degli autori dello studio è il già citato Latina che insieme a Park sviluppò la SLT nel 1995. I corsivi e il neretto presenti nel corpo del testo sono miei. 

Nell'abstract dello studio si parla del prof. Stefano Gandolfi e dello «studio retrospettivo condotto sui suoi pazienti presso l'Università di Parma, Italia, in cui un regime di trabeculoplastica laser selettiva a bassa energia (SLT) ripetuto annualmente indipendentemente dalla pressione intraoculare (IOP) ha prodotto una sopravvivenza libera da farmaci significativamente più lunga rispetto alla SLT standard ripetuta secondo necessità, in pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) o ipertensione oculare ad alto rischio (OHTN).» 

Vengono riportati i dati a cui abbiamo già accennato: 

«Nello specifico, gli occhi con POAG di nuova diagnosi sono stati trattati principalmente con ALT 360° eseguita una volta, SLT standard 360° ripetuta secondo necessità a energia standard e SLT a bassa energia 360° (0,4 mJ/spot x 50-60 spot) ripetuta annualmente a bassa energia indipendentemente dalla IOP. Dopo 10 anni di follow-up, i tassi di assenza di farmaci erano del 22,6% nel gruppo ALT, del 25,0% nel gruppo SLT standard e del 58,3% nel gruppo SLT a bassa energia (p<0,001). I tempi mediani per la somministrazione dei farmaci erano rispettivamente di 2,8 anni, 3,2 anni e 6,2 anni. 

Alla luce della recente pubblicazione di Laser in Glaucoma and Ocular Hypertension Trial (LiGHT), in cui è stato dimostrato che la SLT primaria è almeno efficace quanto la terapia medica nei pazienti con POAG lieve-moderato di nuova diagnosi e non sottoposti a trattamento o OHTN ad alto rischio e della probabilità di un cambiamento di paradigma verso un regime laser-first, i dati di Gandolfi hanno suggerito che l'utilità a lungo termine della SLT nella gestione del glaucoma potrebbe essere migliorabile modificando il livello di energia e la frequenza con cui viene eseguita la SLT. 

Queste osservazioni intriganti ci hanno portato a condurre una revisione completa della letteratura SLT alla ricerca di una base per la plausibilità biologica di tale approccio. I risultati di tale revisione della letteratura, riassunti qui, hanno spinto a presentare domanda al National Eye Institute (NEI) presso i National Institutes of Health per il finanziamento di una coppia di studi randomizzati multicentrici per valutare i risultati di SLT eseguiti annualmente a bassa energia. 

Questi studi, denominati collettivamente studio Clarifying the Optimal Application of SLT Therapy (COAST), sono stati finanziati alla fine del 2020 da NEI per confrontare SLT primaria standard rispetto a bassa energia e SLT ripetuta annuale rispetto a pro re nata [al bisogno, n. d. r.] (PRN) e sono attualmente nella fase di pre-arruolamento. In questo rapporto, condividiamo il background e la logica che hanno informato la progettazione dello studio COAST. [...] [...]  

Il team di ricerca COAST crede fermamente che i risultati dello studio LiGHT e l'effetto della sua pubblicazione sull'innalzamento del livello di discussione riguardo al ruolo della SLT nella gestione del glaucoma, porteranno a un cambiamento di paradigma in cui la SLT diventa la terapia di prima linea preferita per il glaucoma. Abbiamo progettato la sperimentazione COAST per ottimizzare la tecnica SLT in modo da ottimizzare i risultati clinici.   

 

Nelle figure sotto: il trabecolato (TM) non trattato con SLT esaminato al microscopio ottico ha rivelato fasci intatti di tessuto trabecolare. La TEM ha mostrato una struttura TM non uniforme con cellule endoteliali trabecolari intervallate e granuli di pigmento intatti (Figura 1) e la SEM ha rivelato fasci trabecolari intatti (Figura 2)

Figura 1. TEM del TM non trattato che mostra cellule endoteliali trabecolari intatte e spazi intertrabecolari

 

Figura 2. Immagine SEM del tessuto non trattato che mostra fasci trabecolari regolari e intatti  

 

La SLT standard provoca danni alla TM   

Il livello di energia a cui è stata eseguita la trabeculoplastica si è evoluto nel tempo e potrebbe non essere ancora ottimizzato. ALT ha utilizzato una piattaforma laser ad argon ad alta energia ed era composta da circa 80-100 spot di trattamento distanziati di circa 4 larghezze di spot attraverso i 360° completi del trabecolato [TM o rete trabecolare, n. d. r.] o 40-50 spot su 180°. ALT ha causato la distruzione coagulativa e contrattile focale della TM e presumibilmente ha abbassato la IOP [pressione intraoculare, n. d. r.] tramite effetti indiretti sul tessuto TM intermedio non trattato attraverso meccanismi meccanici, biochimici e/o cellulari. Il danno cumulativo alla TM ha infine compromesso il controllo della IOP con ALT ripetuta poiché una massa critica del TM è stata distrutta e ne è rimasta troppo poca per consentire il deflusso acquoso. Infatti, ALT ripetuta a volte ha prodotto aumenti paradossali della IOP (presumibilmente dovuti al danno coagulativo cumulativo al percorso di deflusso trabecolare) che spesso hanno richiesto un intervento chirurgico. [...]

Figura 3. Immagine TEM del tessuto trattato con ALT (300 mW) che mostra la rottura delle cellule trabecolari con granuli di pigmento extracellulare

 

Figura 4. Immagine SEM del tessuto trattato con ALT (300 mW) che mostra la formazione di crateri e danni coagulativi  

 

SLT utilizza la piattaforma laser Nd:YAG Q-switched, a frequenza raddoppiata, ed è composta da circa 100 spot di trattamento contigui non sovrapposti su tutti i 360° della TM. Ora, due decenni dopo la sua commercializzazione, SLT viene eseguita quasi esclusivamente come descritto per la prima volta da Latina e colleghi nel 1998: a partire da 0,8 mJ, l'energia viene titolata durante i primi punti di trattamento all'impostazione più bassa che produce ancora bolle di cavitazione delle dimensioni di champagne, quindi ridotta di altri 0,1 mJ per il trattamento rimanente. 

Questo approccio ormai standard non si basa sull'equilibrio ottimale di efficacia e sicurezza come potrebbe essere derivato da studi clinici tradizionali sulla dose-risposta, ma è stato piuttosto descritto sulla base di osservazioni di assorbimento ottimale dell'energia laser da parte di cellule TM coltivate in vitro. 

La fluenza energetica erogata con SLT è diverse migliaia di volte inferiore rispetto ad ALT, il che riduce ma non elimina il danno coagulativo al tessuto reticolare. Kramer e Noecker hanno riferito che mentre SLT ha causato danni molto inferiori alla TM rispetto ad ALT, c'erano comunque prove ultrastrutturali di interazione laser-tessuto che includevano la rottura dei granuli di pigmento intracitoplasmatici e la rottura delle cellule endoteliali trabecolari negli occhi [prelevati da cadaveri, n. d. r.] delle banche degli occhi.         

Wood e colleghi hanno dimostrato nelle cellule TM bovine coltivate che SLT nell'intervallo di energia standard (0,75-1,0 mJ) ha causato una rapida morte cellulare necrotica entro 1-8 ore e ha rimandato la morte cellulare apoptotica [processo di morte programmata di una cellula, n. d. r.] entro 2-3 giorni dopo l'irradiazione laser

In tre occhi umani programmati per enucleazione non correlata [asportazione di una neoplasia senza correlazione, n. d. r.], è stato anche documentato un danno istologico alla TM a seguito di SLT a energia standard (media 0,7 mJ/spot) che era identico per natura, ma meno grave, del danno prodotto da ALT: disorganizzazione e frammentazione delle cellule TM, rottura del fascio trabecolare e detriti tissutali negli spazi intertrabecolari.

Figura 5. TEM del tessuto trattato con SLT (0,7 mJ). Si notano granuli di pigmento extracellulari screpolati

 

Figura 6. SEM del tessuto trattato con SLT (2,0 mJ). Notare la distruzione dei fasci trabecolari con scorrimento del tessuto ai bordi delle aree trattate  


Negli occhi di cadaveri umani trattati con SLT a un intervallo di energia, la microscopia elettronica a trasmissione ha rivelato cellule TM interrotte con granuli di pigmento extracellulare e screpolati; a un'energia SLT più elevata, la microscopia elettronica a scansione ha rivelato la distruzione della TM con scorrimento dei fasci trabecolari

Questi risultati hanno portato i ricercatori a chiedersi se l'endpoint [il traguardo, n. d. r.] del tessuto con "bolla di champagne" rappresenti una cura ottimale e hanno postulato un ruolo per la SLT a bassa energia.   

 

Problemi di sicurezza con SLT standard   

Sebbene la SLT sia generalmente considerata una procedura sicura, possono verificarsi complicazioni postoperatorie. L'infiammazione transitoria della camera anteriore è comune (incidenza 30-83%) ma in genere si risolve rapidamente senza sequele. I picchi di IOP post-laser si verificano fino al 27% degli occhi. Tuttavia, ciò sembra essere molto meno comune quando la SLT viene eseguita come terapia primaria; nello studio LiGHT, solo un singolo caso, su 776 trattamenti SLT, ha sperimentato un picco di IOP che ha richiesto una terapia medica. Le complicazioni della SLT che mettono a rischio la vista sono estremamente rare. Di recente, diversi casi clinici e piccole serie di casi hanno identificato una varietà di complicazioni corneali della SLT potenzialmente pericolose per la vista. Questi includono riduzioni a breve termine della densità delle cellule endoteliali, edema corneale (fino allo 0,8% degli occhi trattati) complicato in alcuni casi da astigmatismo irregolare, scompenso e riduzione permanente dell'acuità visiva, cheratite e assottigliamento corneale con spostamenti permanenti dell'ipermetropia fino a 6D.   

 

Prove di una relazione dose-risposta di SLT   

La SLT può essere eseguita a un livello di energia inferiore e fornire comunque l'efficacia ottenuta con l'energia standard? Diversi studi che cercano di identificare i fattori associati al successo/fallimento della SLT hanno incluso misure della dose laser (energia totale, numero di spot, energia per spot, ecc.) e in genere non hanno trovato prove di un effetto dose-risposta sulla riduzione della IOP. 

Questi studi sono tuttavia limitati in quanto ogni studio ha fornito SLT standard in tutti gli occhi e la SLT standard viene eseguita in modo tale da eliminare una relazione dose-risposta. Una relazione dose-risposta esiste quando una serie eterogenea di dosi produce una serie eterogenea di risposte che sono correlate in modo non casuale. Nella SLT standard, una dose eterogenea di energia viene somministrata alla TM ma è titolata per produrre una risposta tissutale standardizzata (bolle di cavitazione simili a champagne) che a sua volta rappresenta probabilmente una dose omogenea di energia assorbita dal tessuto.» 

Dunque, e questo appare di capitale importanza, l'energia nella SLT viene titolata per produrre una risposta dei tessuti colpiti (le bolle di champagne, che devono comparire); questi tessuti assorbono quindi una dose omogenea di energia ma nulla ha a che vedere con la relazione dose-risposta della TM in termini di abbassamento della pressione intraoculare. Si afferma poco dopo infatti che: 

«Questo approccio è progettato per negare una relazione dose-risposta.» 

«Studi comparativi che variano l'estensione dell'angolo trattato con SLT hanno prodotto risultati contrastanti. Due studi clinici randomizzati (RCT) hanno dimostrato che 90° e 180° di SLT standard hanno prodotto un'efficacia simile a quella di 360° SLT standard, mentre un terzo RCT ha mostrato un effetto dose-risposta con maggiori riduzioni della IOP ma commisurate a più dolore, infiammazione e picchi di IOP quando è stato trattato un angolo maggiore. 

Studi retrospettivi hanno anche mostrato un'efficacia limitata con il trattamento a 180° rispetto al trattamento a 360°. Il posizionamento di 100 punti di trattamento su 180° ha avuto il doppio del tasso di fallimento di 50 punti standard/180° in uno studio retrospettivo, dimostrando che di più non è necessariamente meglio. 

Pochi studi hanno confrontato specificamente più livelli di energia direttamente in modalità testa a testa. Wong e colleghi hanno valutato retrospettivamente i risultati della SLT eseguita prima e dopo un cambio di schema di pratica in cui gli occhi hanno ricevuto 120 spot (prima) o 160 spot (dopo) di energia standard 360° SLT; la IOP media e la sopravvivenza alla IOP target erano statisticamente simili tra i gruppi, indicando che non c'era alcun beneficio percettibile per una maggiore energia totale erogata

È stato suggerito che un laser a bassa energia ridurrebbe probabilmente il profilo degli eventi avversi della SLT con un impatto minimo sull'efficacia. Due studi prospettici hanno confrontato la SLT standard con la SLT a bassa energia. Zhang e colleghi hanno confrontato la SLT standard con la SLT eseguita a 2/3 dell'energia standard (ma non sono riusciti a definire come questo basso livello di energia fosse stato stabilito per ciascun occhio). Non sono state osservate differenze nella IOP media a 12 mesi [...]. 

Tang e colleghi hanno confrontato in modo prospettico la SLT standard e ½ energia standard (nuovamente senza descrivere cosa costituisse ½ energia standard per ciascun occhio) e hanno riscontrato una riduzione media simile della IOP tra i gruppi ma meno eventi avversi nel gruppo a bassa energia

La riduzione degli eventi avversi con energia inferiore è coerente con i risultati di uno studio sull'energia SLT variabile (0,05 - 1,0 mJ) applicata a cellule del trabecolato coltivate che non hanno trovato prove istologiche di danno cellulare a energie inferiori a 0,75 mJ e anche a uno studio simile che non ha trovato cambiamenti morfologici o alterazioni nell'espressione dei geni dell'apoptosi o della necrosi a ≤0,5 mJ. 

Questi studi presentano una serie di limitazioni significative. La maggior parte sono retrospettivi, non controllati, condotti in singoli centri da singoli chirurghi, hanno piccole dimensioni del campione senza ipotesi a priori o calcoli di potenza e dimensione del campione e la maggior parte combina casi SLT primari e aggiuntivi. 

Tuttavia, sebbene non definitivi a causa delle loro limitazioni, i risultati di questi studi suggeriscono cumulativamente che l'energia superiore all'energia SLT standard non migliora l'efficacia ma aumenta il rischio di eventi avversi, mentre l'energia inferiore all'energia SLT standard fornisce una riduzione della IOP comparabile riducendo anche il tasso di eventi avversi.   

 

Danni cumulativi con SLT ripetuti   

L'efficacia e la sicurezza della SLT ripetuta, almeno nella misura in cui viene eseguita una singola SLT ripetuta, sono state ora definitivamente stabilite. Nel contesto di un approccio basato sulla SLT per la gestione a lungo termine del POAG, consistente in SLT primaria ripetuta secondo necessità, potrebbe esserci un limite massimo al numero di volte in cui la SLT può essere ripetuta prima che il danno cumulativo alla TM derivante sia dal processo di glaucoma sottostante sia dai trattamenti multipli di SLT riduca la reattività della TM a ulteriori trattamenti di SLT.   

 

Preservare o salvare   

La patogenesi del glaucoma comprende la compromissione della funzione TM con riduzione della cellularità, riduzione della capacità di deflusso trabecolare e aumento della IOP. Il meccanismo generale con cui SLT abbassa la PIO è aumentando la capacità di deflusso e quindi aumentando l'uscita acquosa dall'occhio tramite la via di deflusso trabecolare. [...]  

Nel contesto di compromissione della TM da glaucoma con IOP elevata, la SLT può essere considerata per salvare la funzione delle cellule TM compromesse e ripristinare il deflusso acquoso attraverso la via trabecolare, abbassando la IOP. Poiché la SLT non influisce sul processo della malattia del glaucoma sottostante, la compromissione della TM correlata al glaucoma si ripresenta nel tempo, manifestandosi clinicamente come aumento della IOP nel tempo. 

La SLT ripetuta può nuovamente salvare le cellule TM compromesse, migliorando ancora una volta il deflusso trabecolare e abbassando la IOP. È probabile che vi sia un numero finito di tali cicli che la TM può attraversare prima che il danno cumulativo al tessuto TM sia dal processo della malattia del glaucoma sottostante sia dagli effetti coagulativi della SLT limiti la successiva reattività della TM alla successiva SLT. 

Nel cercare una strategia per ottimizzare ed estendere la reattività dei pazienti alla SLT nel tempo, con l'obiettivo di estendere la sopravvivenza libera da farmaci, il lavoro clinico preliminare di Gandolfi supporta l'ipotesi che la SLT a bassa energia possa aumentare il possibile numero di tali cicli riducendo al minimo il danno cumulativo alla TM causato dalla SLT [...].   

 

Riepilogo e rilevanza clinica     

Per riassumere, ipotizziamo nello studio COAST, sulla base dello studio proof-of-concept di Gandolfi e della plausibilità biologica basata sulle prove, che la SLT a bassa energia, ripetuta annualmente indipendentemente dalla IOP, possa ridurre il danno cumulativo alla TM correlato alla SLT e al glaucoma, preservando così la reattività della TM alla SLT ed estendendo la durata di cui la SLT può mantenere il controllo del glaucoma e prevenire o ritardare la necessità di farmaci o interventi chirurgici. Se la nostra ipotesi si rivelasse corretta, i risultati avrebbero una grande importanza nella gestione dei nostri pazienti con glaucoma. [...]»     

 

 

Fine quarta parte. Qui la quinta parte dell'articolo.

 

 

 
Condividi e segnala Condividi e segnala - permalink - Segnala abuso
 
 

© Italiaonline S.p.A. 2024Direzione e coordinamento di Libero Acquisition S.á r.l.P. IVA 03970540963