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Una base genetica per l'insonnia

15 marzo 2019

Due studi di genomica hanno mostrato

collegamenti tra geni implicati nell'insonnia

e geni relativi a malattie cardiovascolari

e psichiatriche. In prospettiva, questa

linea di ricerca potrebbe fornire punti di

accesso privilegiati alla biologia

dell'insonnia grazie a cui migliorare le

terapie adattandole ai singoli pazienti

sonnogenetica

Dagli studi su gemelli, i ricercatori sanno

che l'incapacità di addormentarsi o di

restare addormentati ha una componente

genetica, ma i geni responsabili sono per lo

più sconosciuti.

Ora, due studi pubblicati di recente su

"Nature Genetics" hanno permesso di dare

una prima occhiata alla base biologica

dell'insonnia, implicando specifiche regioni

cerebrali e processi biologici, e rivelando

legami con malattie cardiache e disturbi

psichiatrici come la depressione.

Entrambi sono studi di associazione sull'intero

genoma (indicati anche con la sigla GWAS),

che esaminano il DNA di molte migliaia di

individui per determinare dove si trovano i

marcatori genetici relativi a salute, malattia

o a un tratto particolare.

Il primo studio, effettuato da un gruppo

guidato dalla genetista Danielle Posthuma

della Vrije University di Amsterdam, ha analizzato

i genomi di oltre 1,3 milioni di persone, creando

il più vasto GWAS finora mai realizzato per un

tratto complesso.

Lo studio ha usato i dati di UK Biobank, un

grande progetto di genetica a lungo termine,

e di un'azienda che offre servizi di genetica al

pubblico, 23andMe, per identificare 202 aree

del genoma legate all'insonnia, che coinvolgono

956 geni, ben di più dei sette trovati in precedenza.

"Sono abbastanza sicuro che la stragrande

maggioranza di questi geni sono realmente

coinvolti", dice il genetista Stephan Ripke,

esperto di GWAS al Berlin Institute of Health,

che non è stato coinvolto nei due studi.

"Abbiamo però bisogno di conferme su coorti

diverse, da paesi e ricercatori differenti."

I ricercatori hanno poi studiato in quali regioni

e cellule cerebrali sono attivi più spesso questi geni.

L'analisi ha coinvolto gli assoni (le connessioni di uscita)

dei neuroni, parti della corteccia e regioni cerebrali

"sottocorticali" più profonde, come lo striato,

coinvolte nel movimento; inoltre ha esaminato

i "neuroni spinosi medi", che occupano la maggior

parte dello striato e i neuroni di altre regioni,

compreso l'ipotalamo. I risultati concordano con

quelli di studi di imaging cerebrale, che suggeriscono

una disfunzione di alcune regioni durante l'insonnia,

e con quelli di studi sugli animali, che coinvolgono

queste cellule nella regolazione del sonno.

"Prima della nostra ricerca sapevamo poco su

quali geni, vie e cellule fossero implicati", dice

Posthuma. "Ora abbiamo ipotesi concrete che

possono essere testate".

Il secondo studio,

effettuato da un gruppo guidato dalla genetista

Richa Saxena del Massachusetts General Hospital,

ha analizzato oltre 450.000 genomi, sempre dalla

UK Biobank.

I ricercatori hanno identificato 57 regioni, che

comprendono 236 geni, e hanno confermato

i risultati in analisi di due insiemi di dati distinti.

Uno riguardava pazienti con diagnosi clinica,

l'altro si basava su sintomi meno affidabili e riferiti

dai pazienti. Saxena e colleghi hanno anche

analizzato i dati di quasi 84.000 soggetti

partecipanti a UK Biobank che per una

settimana avevano indossato rilevatori di

movimento per registrare come si muovevano

e rigiravano nel sonno oppure un eventuale

sonnambulismo, permettendo così di collegare

i risultati genetici con le misurazioni reali del

sonno.

"Tutto questo mostra che i risultati sono validi

per diverse definizioni di sintomi correlati

all'insonnia, inclusi alcuni misurati oggettivamente",

osserva Mackenzie Lind, esperta di statistica

genetica alla Virginia Commonwealth University.

I due studi hanno trovato una significativa

sovrapposizione tra i geni implicati nell'insonnia

e quelli relativi ai tratti psichiatrici e metabolici.

A volte i geni per i tratti, tra cui depressione,

ansia, schizofrenia, malattia coronarica e diabete

di tipo 2, erano gli stessi.

I risultati suggeriscono che l'insonnia sia più

fortemente correlata a disturbi neuropsichiatrici

che ad altre caratteristiche legate al sonno,

per esempio l'essere mattinieri.

"È stata una grande sorpresa", dice Saxena.

"E implica che si tratta di un disturbo che a

livello genetico probabilmente è legato alle

malattie psichiatriche e alla regolazione

dell'umore, non necessariamente alla sola

regolazione del sonno".

Entrambi i gruppi di ricerca hanno anche

usato una tecnica (randomizzazione mendeliana)

che ha permesso di dedurre possibili nessi

causali grazie al confronto dei loro risultati

con quelli di studi di tipo GWAS per altre

condizioni.

I due studi indicano che l'insonnia può

causare depressione e malattia coronarica,

e lo studio più ampio ha anche trovato una

connessione causale con il rischio di effetti

sull'indice di massa corporea e di diabete di

tipo 2.

"Una delle motivazioni per il ricorso alla genetica

nello studio del sonno era individuare dove c

'è e dove non c'è un nesso causale", dice Saxena.

"Così, alla fine gli interventi possono essere

mirati dove c'è questo nesso".

Non tutti i ricercatori però hanno altrettanta fiducia

in questi test. "La sovrapposizione genetica è

valida", dice Ripke.

"Ma c'è un dibattito su questi test di

randomizzazione mendeliana; non darei per

scontate le conclusioni."

Entrambi gli studi hanno coinvolto un gene

implicato nella sindrome delle gambe senza

riposo, e questo, dice Saxena, "ha senso

poiché pure questa sindrome è un disturbo

del sonno", sebbene se il suo gruppo abbia

trovato anche che questo in parte potrebbe

essere dovuto a casi non diagnosticati della

sindrome nel loro insieme di dati.

In realtà, è probabile che l'insonnia non sia

una condizione singola, ma un gruppo di

sintomi che possono avere una serie di

cause sottostanti.

In un paziente potrebbe essere conseguenza

di un trauma infantile, in un altro potrebbe

essere legata a processi circadiani stravolti o

semplicemente derivare dalla sindrome delle

gambe senza riposo in un altro ancora.

"Se così fosse, saremmo davvero in grado

di distinguere i casi con la genetica", dice Saxena.

"Capire se ci sono diversi tipi di insonnia, come

possiamo studiarli e magari curarli separatamente,

è la speranza di questo campo di ricerca."

In prospettiva i risultati forniscono punti di

accesso privilegiati alla biologia dell'insonnia.

"Ora stiamo seguendo due strategie", dice Posthuma.

L'implementazione procede "aumentando

ulteriormente le dimensioni del campione" e

"progettando esperimenti di laboratorio che

dimostrino il nesso di causalità e mostrino

come i diversi tipi di cellule coinvolte influenzano

l'insonnia". Studi come questo possono mettere

a fuoco nuovi bersagli terapeutici.

Anche se esistono trattamenti, l'accesso a terapie

come quella cognitivo-comportamentale non è in

grado di soddisfare la domanda esistente.

La terapia comportamentale, però, mostra perché

vale la pena seguire questa linea di ricerca.

La sovrapposizione genetica tra insonnia e disturbi

dell'umore può indicare perché la terapia cognitivo

-comportamentale può essere efficace sia per il

sonno sia per l'ansia.

Dal canto loro, i farmaci attuali hanno un'efficacia

limitata, possono creare dipendenza e avere

effetti collaterali.

"Identificare nuove varianti che contribuiscono

al rischio aiuta a individuare nuovi bersagli

biologici", dice Lind.

Questa ricerca, aggiunge, è "un passo verso

l'obiettivo finale di usare le informazioni

genetiche per prevedere rischio e risultati

della terapia, anche se non siamo ancora a

questo punto".