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Sui Nobel per la medicina

07 ottobre 2019

Il Nobel per la medicina ai sensori cellulari

per l'ossigenoIl premio Nobel per la medicina

o la fisiologia 2019 è stato assegnato

congiuntamente a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J.

Ratcliffe e Gregg L. Semenza "per le loro

scoperte su come le cellule percepiscono e

si adattano alla disponibilità di ossigeno".

Il premio Nobel per la medicina o la fisiologia

2019 è stato assegnato congiuntamente a

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e

Gregg L. Semenza "per le loro scoperte su come

le cellule percepiscono e si adattano alla

disponibilità di ossigeno".

Sir Peter J. Ratcliffe è nato nel 1954 a Lancashire,

nel Regno Unito.

Ha studiato medicina all'Università di Cambridge

a al St Bartholomew's Hospital di Londra.

Ha iniziato la sua carriera di ricercatore

all'Università di Oxford nel 1978 studiando l'ossigena-

zione renale. Ma è a partire dal 1989 presso il

Wellcome Trust che i suoi studi si sono focalizzati

sui meccanismi cellulari di rilevazione dell'ossigeno

e in particolare sul ruolo dell'eritropoietina.

Dopo aver lavorato per diversi istituti di ricerca

britannici, dal 2016 è diventato direttore della ricerca

clinica presso il Francis Crick Institute. Gregg

Semenza è nato nel 1956 a New York, negli Stati

Uniti.

Ha studiato medicina alla Harvard University e

all'Università della Pennsulvania, conseguendo

il PhD nel 1984. Attualmente è professore della

Johns Hopkins University di Baltimore, nel Maryland. 

William Kaelin, Jr. è nato a New York nel 1957.

Si è laureato alla Duke University nel 1982,

dedicandosi poi all'oncologia presso la Johns

Hopkins e il Dana-Faber Cancer Institute di Boston.

Attualmente è professore alla Harvard University

e al Dana-Faber Cancer Institute.© The Nobel

Committee for Physiology or Medicine.

Ill. Mattias KarlénL'ossigeno è fondamentale

per la vita.

Se non fosse stato ampiamente disponibile

nell'atmosfera terrestre, non sarebbe stata

possibile l'evoluzione delle grandissima parte

degli animali.

Questo perché le cellule hanno bisogno di

ossigeno per sfruttare l'energia contenuta negli

alimenti, grazie all'azione di appositi organelli,

i mitocondri.

Ma questo è solo un piccolo pezzo di un complesso

macchinario biologico che permette a tutti i tessuti

del corpo di usufruire dell'ossigeno che respiriamo

e di far fronte anche alla sua scarsità.

Si tratta di adattamenti fisiologici di base, come

l'aumento del ritmo respiratorio mentre facciamo

uno sforzo, o molto più sottili, come la formazione

dei vasi sanguigni e della placenta. 

L'importanza di comprendere questi meccanismi

anche per la salute umana è stata sottolineata

più volte nel corso dei decenni dal Karolinska

Institutet, che ha attribuito il premio Nobel nel

1931 a Otto Warburg per aver scoperto le basi

della respirazione cellulare e nel 1938 a Corneille

Heymans per aver scoperto i recettori situati

nella carotidi che regolano il ritmo della respirazione

in funzione della disponibilità di ossigeno.

In questo lungo filone di ricerca s'inseriscono

i premi Nobel di quest'anno. 

A partire dalla fine degli anni ottanta, Gregg

Semenza ha avuto un ruolo di pioniere negli

studi su un meccanismo fondamentale di

adattamento alla mancanza di ossigeno basato

sull'aumento dei livelli di eritropoietina (EPO):

questo ormone innesca un incremento dei livelli

di globuli rossi, le cellule del sangue addette al

trasporto dell'ossigeno. Studiando i topi,

Semenza ha scoperto in particolare che la regola-

zione del gene che codifica per l'EPO si deve a

specifici tratti di DNA vicini a questo gene.

 A quel punto si doveva capire dove venisse

percepita dall'organismo la mancanza di ossigeno

che controlla la regolazione del gene per l'EPO.

Il gruppo di Semenza e quello di Peter Ratcliffe

hanno scoperto contemporaneamente che

questo avviene in tutti i tessuti, non solo nei

reni, dove è normalmente prodotto l'ormone

EPO. 

Per approfondire la questione, Semenza ha

cercato di scovare i meccanismi molecolari che

mediano la risposta alla mancanza di ossigeno

in cellule di fegato in coltura. Nel 1991 ha così

scoperto ha un complesso proteico che si lega,

con un meccanismo che dipende dall'ossigeno,

ai tratti di DNA precedentemente identificati:

il complesso proteico è stato chiamato fattore

indotto dall'ipossia (hypoxia-inducible factor, HIF).

Nel 1995, Semenza ha pubblicato diversi risultati

chiave, compresa l'identificazione dei geni che

codificano per HIF e di due proteine contenute

in HIF in grado di legarsi al DNA, i cosiddetti

fattori di trascrizione, denominati HIF-1α e

ARNT.

Un meccanismo fondamentale per il metabolismo

prevede che i livelli di HIF-1α nelle cellule si

abbassino quando il livello di ossigeno è alto,

e viceversa aumentino quando l'ossigeno

scarseggia.

Quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), l

a proteina HIF-1α è protetta dalla degradazione

e si accumula nel nucleo, dove si associa all'ARNT

e si lega a specifiche sequenze di DNA (HRE) nei

geni regolati dall'ipossia (1). Ai normali livelli di

ossigeno, HIF-1α viene rapidamente degradata dal

proteasoma (2). L'ossigeno regola il processo di

degradazione aggiungendo gruppi ossidrilici

(OH) all'HIF-1α (3).

La proteina VHL può quindi riconoscere e formare

un complesso con HIF-1α che porta alla sua degra-

dazione in modo dipendente dall'ossigeno.

(© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.

Ill. Mattias Karlén)Un impulso inatteso alle ricerche

sugli adattamenti fisiologici alla mancanza di

ossigeno è arrivato dagli studi nel campo

dell'oncologia effettuati dal terzo premiato di

quest'anno, William Kaelin, Jr. Fin dal 1992, Kaelin

si è dedicato a una sindrome ereditaria: la malattia

di Von Hippel-Lindau (VHL), caratterizzata da una

predisposzione a diversi tipi di cancro. Kaelin ha

scoperto che questa predisposizione dipende da

un gene, chiamato anch'esso VHL, che codifica per

una proteina che protegge dal cancro.

È per questo che se il gene è mutato in una famiglia,

si evidenzia un alto tasso di tumori. Non solo: Kaelin

ha scoperto anche che in cellule tumorali con un

gene VHL non funzionante, i geni regolati dalla

mancanza di ossigeno erano espressi in modo

superiore alla norma.

 Tutti questi risultati hanno poi trovato un quadro

coerente con una scoperta di Ratcliffe: VHL ha

un'importante interazione con la proteina HIF-1α e

con i meccanismi che la degradano quando i livelli

di ossigeno sono normali.

 Nel 2001, infine, i gruppi di Ratcliffe e quello di Kaelin

hanno scoperto le modifiche chimiche che avvengono

in posizioni specifiche della struttura di HIF-1α

che spiegano in che modo questa proteina viene

rapidamente degradata grazie a enzimi sensibili

all'ossigeno, chiamati prolil idrossilasi. 

Tutte le scoperte dei tre premiati di quest'anno

costituiscono le basi di molte delle conoscenze sul

ruolo dell'ossigeno e sugli adattamenti fisiologici alla

sua mancanza.

Conoscenze che potrebbero avere importanti

ricadute in futuro anche per lo sviluppo di nuovi

farmaci e terapie in grado di influenzare questo

complesso macchinario biologico.