fertilità benessere

Introduzione

La Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche e di laboratorio causate dalla somministrazione esogena di sostanze utilizzate per la semplice induzione dell'ovulazione (IO) o nei programmi di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), per l'induzione della crescita follicolare multipla.

Forme gravi di OHSS si verificano in una percentuale di casi che va dallo 0,5% al 5% dei cicli di fecondazione in vitro

Essa è conseguente ad un'abnorme risposta alla stimolazione ovarica e si caratterizza per un incremento eccessivo delle dimensioni delle ovaie e per la comparsa di alterazioni della permeabilità dei vasi capillari che determinano un passaggio anomalo di liquidi dal sistema vascolare allo spazio extravascolare (1).

Si verifica così uno stato di concentrazione delle componenti solide del sangue all'interno dei vasi (emoconcentrazione) che, da un lato espone la paziente ad un rischio elevato di trombosi e dall'altro determina una riduzione del flusso di sangue negli organi con rischio di ischemia.

L'aumentata permeabilità vascolare sembra essere mediata dall'attivazione di un sistema regolato da tre ormoni, renina, angiotensina e aldosterone, e da un aumentato rilascio da parte dell'ovaio del fattore di accrescimento dell'endotelio vascolare (VEGF).

All'aumento della permeabilità vascolare concorrono diverse molecole, definite fattori vasoattivi e citochine, che agiscono, rispettivamente, sulla funzione dei vasi sanguigni e sui meccanismi dell'infiammazione. Fra gli altri si segnalano: l'interleuchina (IL-6), l'interleuchina (IL-8), il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'angiotensina II 2 (2).

La produzione del VEGF è indotta dalla gonadotropina corionica (hCG), un ormone che, nei cicli di PMA, viene somministrato 36/38 ore prima del prelievo degli ovociti, per indurre la parte finale della loro maturazione.

Lo sviluppo dell'OHSS è principalmente correlato, quindi, alla hCG somministrata per indurre l'ovulazione. Se questa procedura non viene applicata, raramente si sviluppa la sindrome (3) ed inoltre la sindrome si aggrava o inizia se durante la OHSS si instaura la gravidanza (4).

Ancora oggi non esiste una classificazione universalmente accettata delle forme cliniche dell'OHSS. Le Linee-Guida del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (l'associazione britannica dei ginecologi) distinguono una forma lieve (dimensioni delle ovaie inferiori a 80 mm, sintomo: tensione addominale), una forma moderata (ovaie di 80-120 mm, sintomi: ascite, nausea, vomito) e una forma severa (ovaie di dimensioni superiori a 120 mm, ascite, idrotorace, emoconcentrazione, ipovolemia, ipoproteinemia, ridotta perfusione renale) (5).

Riguardo ai sintomi sopracitati: l'ascite e l'idrotorace consistono in versamenti di liquido rispettivamente nella cavità addominale e nel torace, l'ipovolemia consiste in una riduzione del volume del sangue, l'ipoproteinemia comporta un minor contenuto di proteine nel plasma e la perfusione renale consiste nel flusso del sangue nei reni. Per la classificazione della gravità della sindrome si fa riferimento ai criteri di Golan modificati da Navot:

OHSS lieve

Grado 1 : distensione e fastidio addominale

Grado 2: Grado 1+ nausea,vomito/diarrea; ovaie di volume aumentato

OHSS moderata

Grado 3: OHSS lieve+ascite ecovidenziata

OHSS severa

Grado 4: OHSS moderata + ascite clinicamente evidente e/o idrotorace o compromissione della funzione respiratoria.

Grado 5 : tutte le precedenti+ipovolemia con emoconcentrazione, diminuzione della funzione renale con oliguria (ridotta escrezione di urine),,disfunzione epatica.

OHSS critica

Grado 6: Ascite +/- idrotorace, grave emoconcentrazione, numero elevato di globuli bianchi, insufficienza renale con grave oliguria, rischio di trombosi ed embolie (tromboembolie), Sindrome Acuta da Sofferenza Respiratoria (indicata dall'acronimo inglese ARDS).

Di fondamentale importanza nella gestione della OHSS è la prevenzione primaria, ovvero l'identificazione dei fattori di rischio di sviluppare la Sindrome adeguando, di conseguenza, i protocolli di stimolazione ovarica per ridurre il rischio che la Sindrome si manifesti.

Numerosi studi hanno dimostrato che le pazienti più a rischio per lo sviluppo della Sindrome da iperstimolazione ovarica sono le donne con Sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), in quanto possono presentare un'eccessiva risposta alla stimolazione, caratterizzata dalla maturazione contemporanea di più follicoli (6). Infatti, nella PCOS sono presenti numerosi piccoli follicoli antrali capaci tuttavia di rispondere a LH (ormone luteinizzante) e hCG. Le donne affette da PCOS presentano, inoltre, maggiori livelli basali di VEGF e di angiotensina II (7) ed una ridotta produzione di citochine che sopprimono la funzione del sistema immunitario, quali l'IL-4, l'IL-10 e l'IL-13 (8).

Nell'ambito delle misure di prevenzione, è importante un attento monitoraggio ecografico della crescita dei follicoli ovarici, le piccole sacche presenti nell'ovaio nelle quali sono contenute le cellule uovo nei vari stadi di maturazione, abbinato ad una valutazione parallela dei livelli di estradiolo (E2) nel sangue, che consente di identificare precocemente le pazienti a maggiore rischio.

Ulteriore soluzione, per prevenire l'OHSS, è aspirare correttamente il contenuto di tutti i follicoli durante la raccolta degli ovociti.

Inoltre, la somministrazione dell'hCG per l'induzione della maturazione ovocitaria finale deve essere evitata nei casi a rischio piu' elevato, ad esempio quando il livello di E2 è superiore a 3500 pg/ml.

L'approccio terapeutico è empirico, basato soprattutto sul trattamento di segni e sintomi, non essendo ancora note le cause.

Non esiste pertanto un orientamento comune e le scelte di ogni centro possono anche risultare contrastanti (9).

L'ematocrito è il migliore indice del bilancio fra componente liquida e corpuscolata (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) del sangue e piccole sue oscillazioni si associano a variazioni molto piu' ampie del volume intravascolare. Aumenti evidenti (>47%) vanno prontamente corretti.

Le forme lievi e in linea di massima, anche le forme moderate non necessitano di ricovero.

Vanno raccomandati alla paziente: riposo assoluto (per evitare traumi o danni alle ovaie); controllo quotidiano del peso corporeo, della circonferenza addominale, della diuresi; controlli ripetuti dell'emocromo e del quadro ecografico; abbondante introduzione di liquidi e soluzioni saline bilanciate.

Le forme severe richiedono invece il ricovero, durante il quale va eseguito uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio. Devono essere controllati il bilancio di acqua ed elettroliti, la pressione arteriosa, la temperatura e il peso corporei, la circonferenza addominale e l'ematocrito.

Il trattamento prevede inoltre una correzione della ipovolemia mediante la somministrazione di albumina o altri prodotti che aumentano il volume del sangue ed in presenza di difficoltà di respirazione (dispnea) occorre effettuare un'evacuazione dell'ascite. Una delle piu' temibili complicanze è la tromboembolia (10).

La causa sembra essere l'emoconcentrazione, con aumento della viscosità del sangue, piuttosto che l'effetto dei fattori della coagulazione. In presenza di alterazione degli stessi e nei casi di tromboembolie va somministrata l'eparina.

Conclusioni

La Sindrome da iperstimolazione ovarica è una condizione che può verificarsi in corso di PMA, che in alcuni casi rende necessario il ricovero in ambiente ospedaliero, per il monitoraggio dei principali parametri clinico-laboratoristici e l'effettuazione di un'adeguata e tempestiva terapia medica.

La mancanza di protocolli terapeutici definiti e universalmente accettati richiede la massima cautela nella scelta dei farmaci e della loro posologia, effettuando adeguati controlli degli indici di risposta ovarica, soprattutto nelle donne più a rischio.

Consigli Pratici

Bisogna ricordare che esistono pazienti che, nonostante parametri rassicuranti in termini di numero di follicoli e livelli di E2, possono andare incontro ugualmente una OHSS, come pazienti nei quali ci si aspetterebbe lo sviluppo della Sindrome in base ai parametri disponibili. Infine, ci sono soggetti che, a parità di parametri valutabili, hanno evoluzioni differenti.

I farmaci per la profilassi che ad oggi in letteratura sembrano dare i migliori risultati, in termini di riduzione del rischio di OHSS, sono la cabercolina e gli antagonisti del GnRH.

La terapia farmacologica con cabercolina è stata introdotta da alcuni anni e previene la OHSS inibendo la permeabilità dei vasi stimolata dal VEGF.

L'antagonista agisce invece determinando un'importante riduzione dei livelli di E2, senza alterare la qualità ovocitaria e consentendo di non cancellare il ciclo di stimolazione in quel momento a rischio di OHSS.

Tuttavia, l'attenta valutazione di ogni singola paziente e la messa in atto delle misure oggi disponibili, possono ridurre notevolmente l'incidenza della Sindrome e/o la sua severità.

Dott.ssa Giovanna Vettraino

Bibliografia

1. Balash J, Fabregues F, Arroyo V. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a new insight into the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1998; 13:2718-30.
2. The pathophisiology of ovarian hyperstimulation syndrome-views and ideas; U Elchalal and JS Schenker Human Reproduction, Vol 12, 1129-1137
3. Dopamine AgonistCabercoline Reduces Hemoconcentration and Ascites in Hyperstimulated Women Undergoing Assisted Reproduction. Claudio Alvarez et al The Journal of Clinical Endocrinology and Endocrinology and Metabolism Vol 92 N 8 2931-2937
4. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Guidelines. Management and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). RCOG 1995; London.
5. Comparison of coasting and intravenous albumin in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Chen C.D. et al. Fertility and Sterility, Vol 80, Number 1,July2003 ;86-90
6. Shoham Z, Conway GS, Patel A, et al. Polycystic ovaries in patients with hypogonadotropic hypogonadism: similarity of ovarian response to gonadotropin stimulation in patients with polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 1992; 58:37-45.
7. Agrawal R, Chimusoro K, Payne N, et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome: serum and ascitic fluid concentrations of vascular endothelial growth factor. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9:141-4.
8. Turi A, Di Prospero F, Mazzarini A. Lymphocytes subset in hyperandrogenic women with polycystic ovarian disease. Acta Eur Fertil 1988; 19:155-7.
9. Navot D, Berg RPA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58:249-61
10. Mozes M, Bogowsky H, Anteby E et al. Thromboembolic phenomenon after ovarian stimulation with human gonadotropins. Lancet 1965; 2. 1213