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« Convegno 7 e 8 settembre | Morte inaspettata del la... » |
Ancillare agli interrogativi circa la SIDS cardiorespiratoria, segnatamente asfittica-anossica in generale, è il reperto frequente di petecchie intratoraciche, pleuro-pericardiche (4); queste, per altro, non sembrano esserne patognomoniche, in quanto infatti possono accompagnare condizioni morbose varie, dalla ostruzione delle vie aeree superiori (naso, bocca, retroposizione della lingua e/o spasmo laringo-glottico), alla presenza di rigurgito gastro-esofageo re-inspirato. Il che rinvia alla questione della SIDS discinetica-viscerale digestiva, difficilmente documentabile sul piano anatomico-causale (al di là del conseguente reflusso) mentre indirizza alla ricerca di una patologia reflessogena nell’ambito centrale e/o periferico dell’innervazione glossofaringea, ipoglottica e vagale (9-11). E’ del resto utile premettere che una eventuale flogosi delle vie digestive e/o aree superiori possa aver condizionato o favorito lo scatenamento di un riflesso abnorme. Sul piano endocrinologico si è forse avvalorato un accumulo di grasso bruno peri-surrenalico. A conclusione (parziale) di questo breve capoverso, inteso come sintetica premessa ad una più ampia e mirata trattazione dell’odierno "stato dell’arte" in patologia della SIDS, riportiamo lo schema orientativo del Guntheroth (4) riassumibile in 5 punti ritenuti come significativi per la diagnosi post-mortem: 1. Nessuna patologia di rilievo "letale". Ogni anatomo-patologo motivato è, quindi, in grado di affrontare e portare a buon fine una affidabile ricerca post-mortem inerente i suddetti quesiti dal 1° al 4° punto come base della diagnostica SIDS. Un aggiornamento a parte, sul piano conoscitivo e operativo, merita invece il quesito 5, ovvero la neuropatologia, della quale il Guntheroth (4) annovera soltanto astrogliosi bulbare, leucomalacia e persistenza postnatale ritardata delle spine dendridiche neuronali nella formazione reticolare. Un analogo approfondimento anatomoclinico, è sempre dovuto anche in ordine alla patologia aritmogena ad alto rischio. Tornando, per inciso, alla astrogliosi (13-15) e alla ipertrofia delle spine dendritiche (16-19), che vengono correntemente citate in vari lavori recenti, va detto che la inerente dimostrazione istopatologica rivela una certa genericità. Infatti troppo spesso alla citazione testuale non si accompagna una convincente documentazione iconografica, sicché il reperto non aiuta altri ricercatori a formulare un giudizio di merito e di grado. Ancora più carente è il criterio dimensionale inerente la ricchezza e, segnatamente, la dimensione delle spine dendritiche, come prova di immaturità del neurone e dei suoi prolungamenti; infatti i lavori di base in argomento relativi alla SIDS sono fondati su una metodica di impregnazione argentica di un secolo fa (!), la cui documentazione (tratta solo dai preparati ben riusciti) è esclusivamente affidata a disegni, ovviamente di validità aleatoria (16-18). Analoghe considerazioni possono valere a proposito di patologia cardiaca nella problematica SIDS. L’eziopatogenesi aritmogena, segnatamente, non sembra essere suffragata da una letteratura incontrovertibile, ivi compresa la tesi di una malattia (o disfunzione) del ganglio stellato sinistro. Forse qualche rarissimo reperto, qualora confermato ulteriormente, potrebbe in futuro aprire la pagina ora bianca della patologia delle turbe di ripolarizzazione, verosimilmente in chiave neuro-miocardica.Neuropatologia reflessogena Neuropatologia Infatti tra i casi da noi controllati vi era una encefalite bulbare a focolai con compromissione della formazione reticolare respiratoria e del nucleo ambiguo (vitale centro del glossofaringeo e del vago) (Fig. 1). In un altro caso vi era una degenerazione (di natura ignota, forse virale) del nucleo del tratto solitario, anch’essa di pertinenza glossofaringeo-vagale (Fig. 2). Ne discende che tale infezione, clinicamente ignorata, era atta a compromettere contemporaneamente l'attività respiratoria, l'attività cardiaca e la cinesi della lingua, della glottide, dell'esofago e/o dello stomaco. L’interessamento glottico-linguale poteva probabilmente implicare anche una turba del tono della lingua, con rischio di ostruzione delle vie respiratorie alte nel decubito supino, nonchè condizionare spasmo della glottide, e/o inspirazione di reflusso gastro-esofageo (19-21). Già da questo esempio si evince come, nella patogenesi della SIDS, una drastica separazione semantica tra cause respiratorie, cardiache, e discinetico-viscerali sia discutibile (7). Una alterazione del sistema nervoso centrale può essere anche di natura congenita, senza sovrapposizione infettiva; ciò è provato dal riscontro di uno iposviluppo della formazione reticolare respiratoria (Figg. 3, 4) accompagnato da immaturità neuronale (lunghe spine dendritiche) da noi osservato in alcuni casi di SIDS (20). Particolarmente frequente è l’ipo-agenesia mono o bilaterale del nucleo arcuato osservata in oltre il 30% dei casi da noi studiati con morfometria (29-31) (Fig. 5). La natura congenita dell’anomalia è suffragata da analoghi reperti in feti morti inspiegabilmente in utero dopo la 25° settimana (21). Per quanto ovviamente irrilevanti durante la vita fetale, i chemorecettori diventeranno di importanza vitale durante e dopo il parto. Pertanto ogni volta che sono ostacolati nello sviluppo, i chemorecettori sottointenderanno anomalie respiratorie post-natali critiche alla SIDS, come quelle che oggi si avvalorano per iposviluppo o aplasia del nucleo arcuato soggiacente alla superficie midollare ventrale dove la chemorecezione centrale ha sede. Questi reperti ribadiscono l'evidenza anatomopatologica, e la relativa implicazione clinica, focalizzata sui cosiddetti centri cardiovascolari e respiratori bulbari, le cui modificazioni possono innescare una morte improvvisa inquadrabile in tutte e/o in ciascuna delle tre categorie semantiche riportate. Alterazioni neuro-vegetative periferiche, soprattutto a carico della innervazione simpatica cardiaca, sono invece più difficili da controllare post-mortem; A proposito dei paragangli chemorecettoriali - la cui iperplasia in alcuni casi di SIDS era stata imputata ad un prolungato stato di ipossia - la nostra esperienza suggerisce invece che il fenomeno non riguarda tanto i glomi carotidei, quanto i glomi mediastinici annessi al plesso nervoso cardiaco, funzionalmente più pertinente all'attività cardiocircolatoria (24) (Fig. 7). In un altro caso di SIDS noi abbiamo inoltre trovato un piccolo glomo intracapsulare nel ganglio stellato sinistro (6). Nel nostro Istituto è stato, per la prima volta, individuato un caso di SIDS con leptomeningite T-linfocitaria della superficie ventrale del midollo allungato estesa al sottostante nucleo arcuato (25) (Fig. 9); inoltre l’importanza di anomalie del nucleo arcuato stesso nella problematica della SIDS respiratoria suggerita da Filiano e Kinney (26-29) è stata confermata dal frequente reperto di ipo-agenesia come precedentemente esposto (Fig. 5). Nell’ambito della patogenesi neurologica, un concetto importante da sottolineare è che gran parte delle disfunzioni ad alto rischio sopra accennate si espletano, attraverso un meccanismo riflesso (23). Segnatamente, manifestazioni inquadrabili nella patologia cardio-respiratoria riconoscono l'archetipo del "riflesso da tuffo" (residuo ancestrale filogenetico finalizzato al risparmio di ossigeno in animali acquatici). Una inerente anomalia può provocare bradicardia sino all’arresto del battito (sotto lo stimolo diretto o condizionato dell'immersione) e/o di spruzzi gelidi naso-frontali con inattivazione respiratoria. Tale riflesso riconosce il proprio arco con afferenza verso il bulbo a partenza da recettori vago-glossofaringei e/o trigeminali oftalmici, e con elaborazione bulbare (tratto e nucleo solitario, nucleo ambiguo e nucleo spinale del trigemino); l’efferenza cardio-inibitoria-ipotensiva si effettua dal nucleo dorsale (viscero-motore) del vago, e forse anche dal nucleo ambiguo (20,23). I circuiti neuronali bulbari di tale riflesso sono analoghi ad altri riflessi abnormi, ovvero il riflesso della "finta morte o "paralisi da paura" e il riflesso della "maledizione di Ondina" (20,23). Il riflesso della finta morte è dimostrato nei cuccioli di piccoli animali che, sotto la minaccia terrorizzante di divenire preda di grossi carnivori, rallentano fino quasi ad abolire la propria attività cardio-respiratoria intuendo istintivamente che il predatore si nutre solo di animali da esso uccisi. Il secondo riflesso (detto della maledizione di Ondina) si manifesta attraverso apnee durante il sonno ed ha riscontro clinico in pazienti portatori di cordotomia.. Anche un violento stimolo acustico è stato evocato tra le cause scatenanti della SIDS: in questo caso si sa che circa il 10% di pazienti con "sindrome del QT lungo" cade in sincope per un riflesso acustico condotto dal nervo vestibolare lungo il lemnisco laterale, sino ai centri bulbari sopramenzionati (20-23, 32-35). Rischio di arresto cardiaco per riflesso inibitorio oculo-cardiaco può presentarsi specie nel sonno in decubito prono. E’ verosimile che anche minime alterazioni situate lungo le vie nervose dell’arco riflesso, quali quelle da noi individuate, possano interferire nello scatenamento e/o nella risposta reflessogena, in modo tale da trasformare una azione parafisiologica in un evento letale (arresto cardiaco o cardiorespiratorio). Ciò avverrà, a maggior ragione, se queste lesioni hanno sede nei centri e nei delicatissimi (e molto complessi) circuiti neuronali del tronco cerebrale (20, 23). Per chiudere la sintesi sulla neuropatologia cardiorespiratoria e viscerale, si ricorda che sono state anche osservate turbe della mielinizzazione di tronchi vagali e simpatici (4,9). Cardiopatologia Tra queste alterazioni (che essenzialmente si traducono in anomalie del ritmo cardiaco) primeggiano le malformazioni microscopiche del sistema di conduzione: le più frequenti sono costituite dalla presenza di vie accessorie atrio-ventricolari, da noi riscontrate in circa la metà dei casi studiati (36-38, 40-44). La loro importanza è ben nota nel campo della sindrome di Wolff-Parkinson-White (39) (Fig. 10). In epoca fetale e/o perinatale, il sistema di conduzione nodo-hissiano (giunzionale) va incontro ad un rimaneggiamento definito "degenerazione da riassorbimento" (41-43,45) (Fig. 11) con componente apoptosica che, se insufficiente o ritardato, lascia alcuni fascicoli periferici del sistema di conduzione "allacciati" al miocardio comune del setto interventricolare, configurando le cosiddette fibre di Mahaim. Queste fibre, in particolari condizioni e/o sotto stimolo neurovegetativo, possono creare i presupposti di aritmie potenzialmente maligne. Anche lo sviluppo scheletro cardiaco centrale che "supporta" il sistema nodo-hissiano, potrebbe teoricamente interferire nella conduzione dell'impulso, nei casi (6,36) di iper-metaplasia cartilaginea del centro tendineo che abbiamo riscontrato in circa 1/4 dei nostri casi e che sembra iniziare nel feto attorno al 6° mese di gestazione (Fig. 14). Un blocco atrio-ventricolare congenito si è visto in un raro caso di SIDS da agenesia del nodo atrio-ventricolare, per apparente sviluppo ectopico di tessuto mesoteliale epicardico incluso, nel corso dell'ontogenesi, entro il centro cardiaco (5), nonché due altri rari casi di tumore, rispettivamente cardiomiopatia istiocitoide (Fig. 15) con preeccitazione ventricolare (6), e emangioendotelioma dell’area postrema (47) (Fig. 16). Una menzione particolare merita l’odierna enfasi sulla SIDS aritmogena cardiaca, in lattanti il cui ECG presenta un allungamento significativo (>450 ms) dell’intervallo QT (LQT), una turba della ripolarizzazione miocardiaca genetica e/o acquisita che predispone a tachiaritmia ad alto rischio (torsade de pointes/ fibrillazione ventricolare). Non essendone stato, sinora, accertato un substrato organico, la LQT-SIDS sfugge al controllo autoptico; d’altro canto il più autorevole lavoro inerente, basato sul controllo di oltre 34000 neonati (circa l’1‰ dei quali SIDS) riferisce dati post-mortem molto sommari, senza alcuna diagnosi differenziale (epicritica) rispetto alla presupposta morte aritmica, in nessun caso documentata da un tracciato ECG, nè corredata da ricerca genetica (48). Questa teoria è stata posta in serio dubbio in ambiente pediatrico (4, 49-56). Nel solo caso da noi esaminato ("borderline" con QT di 430 msec), risultano segni di immaturità di neuroni (binucleati) del ganglio simpatico cervicale superiore sinistro, con iposviluppo delle cellule satelliti e numerosi interneuroni cromaffini (SIF-cells). Pure ammettendo che qualche anormalità nel contesto dell’innervazione simpatica possa predisporre a LQT-SIDS, e che ciò si verifichi in casi sporadici, è del tutto prematuro generalizzarne il concetto in patologia della SIDS, estrapolandone elaborazioni statistiche prive di conferme ECG, mancanti nei 34.000 casi esaminati. Ciò, tuttavia, non implica affatto che l’anatomopatologo scettico ne scoraggi i tentativi di prevenzione clinico-strumentale mirata, in quanto è ovvio che in rari casi l’evento ipotizzato si possa presentare specialmente nelle forme familiari e/o con anti-Ro positivo. Considerazioni patogenetiche Tale orientamento si basa sulla constatazione che, tra le molteplici alterazioni congenite, connatali e/o precocemente acquisite (in senso lato) riscontrate post-mortem nelle piccole vittime (quindi verosimilmente annoverabili tra i fattori causali di SIDS), sono più "suggestive" le modificazioni a carico del cuore e del sistema nervoso. Queste, tra l’altro, non raramente si ritrovano associate pur essendo di natura e di tipo differenti; ad esempio, le micro malformazioni della giunzione atrio-ventricolare e dell’annesso trigono fibroso cardiaco da un lato e le modificazioni del tronco cerebrale dall'altro. Ciò configurerebbe, teoricamente, una prevalenza patogenetica neurocardiaca, potenzialmente aritmogena, e ancor più, una turba respiratoria di origine centrale. Il bulbo infatti, essendo 1’"incrocio" obbligato della regolazione reflessogena dell'attività cardiorespiratoria, si presenta come un fattore cruciale di rischio letale in caso di lesione e/o disfunzione (20,23,31-33,36). Si sa per altro, ma ancora in modo del tutto insufficiente, che nella modulazione cardio-respiratoria della primissima infanzia intervengono e interagiscono molteplici turbe maturative strutturali e funzionali, che verosimilmente sono alla base di episodi di apnea sino a manifestazioni di ALTE (Apparent Life Threatening Event) (4). Esse solitamente si normalizzano in fase più o meno tardiva, ma in un numero imprecisato (anche se non trascurabile) di casi sottendono più o meno grossi rischi, anche mortali (57). Il nostro riscontro istopatologico di lesioni bulbari, di modificazioni di gangli simpatici cervicali e toraco-cervicali e/o del sistema di conduzione (talora "borderline" rispetto a varianti di una "normalità" che quasi mai è esattamente stabilita nei testi) ci porta a suggerire che a monte (se non proprio alla radice) della SIDS, si possa delineare, più o meno chiaramente, una patologia respiratoria-cardiaca, con un eventuale corollario viscero-motorio (digestivo), meritevole di attento approfondimento diagnostico. Inoltre si ricordi che una SIDS respiratoria definibile come "intrinseca" per difetto ventrale (lesione e/o iposviluppo della formazione reticolare, della superficie centrale del bulbo e/o del nucleo arcuato e dei circuiti glossofaringeo-vago) può divenire "estrinseca" ovvero determinare soffocamento qualora, nel sonno supino, una lingua ipotonica retroposta occluda passivamente la glottide, più o meno "spastica", con o senza reflusso esofago-tracheale. Infine, ricordiamo che i meccanismi "riflessi" da stimoli esterni aspecifíci (rumore, terrore) con violenta e improvvisa inibizione cardio-respiratoria (tuffo, finta-morte, "maledizione di Ondina", inibizione cardio-acustica), ritenuti espressione di un retaggio ancestrale filogenetico, trovano - nella talora incompiuta o imperfetta ontogenesi persistente nel lattante - una potenziale vulnerabilità. Essa, in una minoranza non trascurabile di soggetti, può divenire attualmente mortale. Prima di concludere questa rassegna sintetica va ricordato un quesito SIDS anatomo-clinico, sinora non annoverato nella problematica, ovvero una morte pre- o perinatale per arresto/blocco totale cardiaco da grave lesione autoimmune della giunzione atrioventricolare. Trattasi di nati da madri asintomatiche portatori di anticorpi antiSSA/SSB (semplicisticamente accomunati come Anti-Ro). Tale osservazione patologica in qualche caso di SIDS è oggi ulteriormente avvalorata da una recente osservazione (tutt’ora alla stampa) di Cimaz e coll. (58): la presenza di QT lungo con ANTI-SSA/RO positivo allarga la discussione sull’attuale problema LQT/SIDS. Non sta al patologo trarre conclusioni su una problematica eminentemente clinico-diagnostica e preventiva Dal punto di vista del Patologo, i trionfalismi ultimamente affiorati in ordine alla eziopatogenesi della SIDS, (47-55) con le relative implicazioni farmacologiche, sono del tutto prematuri e rischiano di dare per risolto un problema che invece rimane ampiamente aperto, su tutti i versanti; segnatamente sulla istopatologia reflessogena incentrata sui circuiti neuronali cardiocircolatori e respiratori, sinora troppo poco approfonditi se/non del tutto trascurati. Volutamente non si è entrati nella grossa questione neuropsichiatrica inerente i genitori, segnatamente la madre, di vittime SIDS, i cui molteplici aspetti altamente specialistici e le cui implicazioni medico-legali esulano dall’anatomia patologica, rientrando nell’accertamento eventuale di eventi traumatico-lesivi, più o meno palesi o mascherati (specie nell’ambito di morti apneiche-asfittiche). Ultimamente si insiste su una "sindrome di Munchausen per procura" nella quale la madre psicopatica tenterebbe di coinvolgere il Pediatra in diagnosi dolosamente giustificative della SIDS stessa (4, 59). Particolare attenzione deve essere rivolta ai soggetti che manifestano episodi ripetuti di ALTE Anche per non addentrarci in disquisizioni sofisticate, cercheremo di riassumere, la sostanza di queste tre tesi, cardiaca, respiratoria e discinetica viscerale rivisitate dal patologo. Affidiamo alla Tavola A il compito di presentare in maniera sinottica le componenti multifattoriali che verosimilmente si sovrappongono e/o si intrecciano nella patogenesi e nella anatomia patologica della SIDS, senza pretese di completezza, ma con l'intento precipuo si scoraggiare qualsivoglia tentativo di semplicismo. http://users.unimi.it/~pathol/sids/testo_matturri_rossi.html |
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