FIBROMIALGIA TERAPIA

Scoperte importanti mutazioni nei geni, i recettori del cortisolo

Inclusione dei recettori glucocortidoidi in un modello dell’asse ipotalamo-pituitario-surrenale rivela bistabilità [Concetto che sembra mutuato dalla fisica e che in pratica indica un disequilibrio del sistema- NdT].. Theoretical Biology and Medical Modeling 4:8 doi:10.1186/1742-4682-4-8

Di Gupta, S., Aslakson, E., Gurbaxani, B. and S. Vernon. 2007.

Background. Il CDC ritiene che la “risposta allo stress” – quella parte del corpo responsabile di far accelerare il corpo durante situazioni stressanti ( ad esempio esercizio [fisico], infezioni etc.)- giochi un ruolo importante nella CFS. [I ricercatori] hanno trovato alcune indicazioni che i pazienti CFS siano impossibilitati a mantenere l’omeostasi”, cioè, hanno difficoltà a far tornare i loro sistemi ad uno stato di non-stress dopo uno stress. Gli studi sullo stress allostatico devono determinare se i pazienti CFS siano in uno stato di stress biologico cronico.

Dopo aver trovato maggiori percentuali di mutazioni in una serie di risposte allo stress, i genetisti del CDC hanno mirato ad una, quella del gene del recettore glucocorticoide (NR3C1), che determina quanto rapidamente le cellule rispondono al principale ormone dello stress, il cortisolo.
Una analisi estensiva di questo gene – il primo del suo tipo fatto nella CFS – ha riscontrato che non solo erano presenti percentuali maggiori di mutazione nella CFS ma che esse erano associate con la gravità dei sintomi. Una mutazione scoperta in un sottogruppo di pazienti CFS era associata con proporzioni particolarmente alte di fatica e disabilità.
Queste scoperte suggeriscono che le cellule, nei pazienti CFS, rispondono in maniera anomala al cortisolo.
In questo documento, un modello matematico sviluppato dai ricercatori del CDC esamina quanto sia significativo il ruolo che, queste mutazioni in questi recettori, possono giocare sul funzionamento del principale sistema di risposta allo stress nel corpo, l’asse ipotalamo-pituitario-surrenale (HPA).

L’asse HPA è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi del corpo in risposta allo stress: cioè, è responsabile prima dell’aumento dei livelli di attività del corpo per rispondere all’evento stressante e poi della loro diminuzione una volta che lo stress sia passato. Gli stressors vanno da stress fisici come l’esercizio e i cambiamenti nella temperatura all’infezione, la paura, etc. Persino un atto così semplice come stare in piedi impone una sorprendente grande varietà di stressor nel corpo. Almeno due cose possono andar male con questo sistema; può accadere che non si riesca ad attivareabbastanza il sistema dello stress per affrontare lo stress che il corpo sta sperimentando o che non si riesca a spegnerlo dopo che lo stress è finito. La prima ipotesi sembra essere quello che accade nella CFS.

L’asse ipotalamo-pituitario-surrenale (asse HPA) gioca un ruolo importante nel corpo e le sue attivita sono state descritte prima ma questo modello è il primo che include l’attività del recettore glucocorticoide. Alcuni ricercatori ritengono che misurare semplicemente i livelli degli ormoni, citochine etc sia troppo rozzo per spiegare la CFS; che il problema stia nelle interazioni tra queste sostanze e le cellule che si suppone vengano colpite. Il dr. De Meirleir, per esempio, ha suggerito che i pazienti CFS siano ipotiroidei non perché siano bassi i livelli tiroidei (generalmente non lo sono) ma perché i recettori per l’ormone tiroideo sono stati distrutti. Questo modello dà una visione simile dell’asse HPA.

In questo studio la squadra di specialisti in data mining [analisi matematica eseguita su database di grandi dimensioni- NdT], matematici, statistici e biologi molecolari del dr. Vernon, ha analizzato come la risposta cellulare al cortisolo colpisca un aspetto dell’asse HPA, la ghiandola pituitaria.

L’asse HPA: l’asse HPA risponde allo stress come segue:

•Uno stressor stimola l’ipotalamo a rilasciare l’ormone di liberazione di corticotropina (CRF(H))

•Una rete di capillari porta il CRF direttamente alla ghiandola pituitaria dove questo la sollecita a rilasciare adenocorticotropina (ACTH).

•L’ACTH viene quindi trasportato nel flusso sanguigno sino alle ghiandole surrenali e le stimola a produrre e rilasciare cortisolo (idrocortisone) nel sangue.

•Quando il cortisolo raggiunge livelli abbastanza alti segnala all’ipotalamo e alla ghiandola pituitaria di disattivare la risposta allo stress; cioè di ridurre la produzione di CRF e ACTH. Il cortisolo inoltre blocca la produzione delle citochine infiammatorie da parte delle cellule immunitarie, inibisce la secrezione di altri ormoni e neuropeptidi coinvolti nella risposta allo stress e induce le cellule immunitarie chiamate linfociti a distruggersi.

La prima parte del punto quattro è la parte più importante; le cellule rispondono al cortisolo solo quando il cortisolo raggiunge un certo livello. Cosa determina questo punto? Il numero di recettori glucocorticoidi presenti nella cellula. Il cortisolo non può influenzare una cellula se questa non si lega con un recettore glucocorticoide (GR) (come il cortisolo). Una volta che lo fa cambia la forma di questo recettore in modo che questo possa scivolare nel nucleo e alterare l’attività del gene. E’ solo a questo punto che il cortisolo comincia ad avere effetto sulla cellula.

Le persone con alti valori di recettori glucocorticoidi nelle cellule reagiranno molto velocemente al cortisolo e, di conseguenza, fermeranno la risposta allo stress molto velocemente. Le persone con bassi valori di recettori glucocorticoidi, d’altro canto, permetteranno ai livelli di cortisolo di crescere – e alla risposta allo stress di continuare – per un tempo molto più lungo prima che la cellula li disattivi.

Alti livelli di recettori glucocorticoidi (GR) = un pronto stop della risposta allo stress
Bassi livelli di GR= una risposta allo stress vigorosa

Naturalmente è più complicato di così – lo è sempre. Una delle cose che i GR fanno è di creare sistemi di reazioni negative scatenando la produzione di più GR e di più cortisolo. Aumentando le produzione dei GR la cellula diventa più recettiva al cortisolo e ciò renderebbe sempre più facile per il corpo disattivare la risposta allo stress come questo [il cortisolo] fa la sua comparsa . Alti livelli di cortisolo cronici (cioè una cronica risposta allo stress) sono associati alla depressione, al danno al sistema nervoso simpatico e ad una insufficiente risposta immunitaria.

D’altro canto, poiché il corpo non vuole impantanarsi in una situazione nella quale non possa rispondere allo stress, usa il cortisolo per disattivare l’interruttore velocemente. Dato che il cortisolo sopprime i suoi due fattori a monte, CRH e ACTH, la produzione di cortisolo in realtà inibisce la produzione di ulteriore cortisolo ( e quindi dei GR) in modo da riportare la risposta allo stress ad uno stato di prontezza vigile. Il corpo dovrebbe essere in grado di attivare velocemente la risposta allo stress e di disattivarla velocemente e l’interazione tra cortisolo e i GR dovrebbe permettergli di fare questo.

Nondimeno, naturalmente, ci sono dei problemi. Che tipo di problemi? Le mutazioni del gene che codifica i GR- le stesse mutazioni comunemente riscontrate nei pazienti CFS. Alcune mutazioni cofidicheranno bassi livelli di recettori glucocorticoidi- questi hanno probabilmente una funzione protettiva; altre codificheranno livelli di recettori glucocorticoidi più alti del normale- questi probabilmente porteranno ad una cattiva salute- e sembrano essere quelle più comuni nei pazienti CFS. Questi ricercatori hanno cercato di determinare quale effetto abbiano queste mutazioni sull’attività dell’asse HPA. Lo hanno fatto incorporandoli in un modello di funzionalità dell’asse HPA focalizzato sulla ghiandola pituitaria.

Il modello: Questo gruppo ha dapprima esaminato gli effetti che le mutazioni dei GR hanno sulla risposta allo stress, variando le percentuali nelle quali i GR sono prodotti e degradati. [Essi] hanno scoperto che nelle persone che tendono a produrre un più basso numero di recettori GR, i loro livelli di GR ritornano velocemente alla norma dopo l’evento stressante. Gli autori hanno chiamato queste persone “costituzionalmente sane….cioè (essi erano) impenetrabili all’asse HPA sregolato, non importa quanto fossero stressati” . Un altro gruppo aveva livelli di GR fluttuanti tra alti e bassi, e un terzo gruppo – che hanno chiamato gruppo “costituzionalmente malato”- era caratterizzato da valori cronicamente alti di GR e livelli cronicamente bassi di cortisolo.

Hanno poi esaminato differenti tipi di stress (stress di breve durata, una serie di più lunghi reiterati stressor e uno stato cronicamente stressante) che influenzano la produzione di cortisolo e GR.
Hanno scoperto che un unico stress di breve durata si risolveva in una temporanea diminuzione di produzione di cortisolo e in un aumento temporaneo di produzione di GR con un pronto ritorno alla norma. Se gli stressor avvenivano a distanza troppo ravvicinata (2 ore di stress ogni 8 ore per 24 ore), comunque, il sistema non era capace di tornare velocemente alla norma e i livelli di cortisolo e ACTH calavano e i livelli di Gr diventavano cronicamente alti. Ricordate che il legame dei Gr con il cortisolo determina un aumento della produzione di GR. Sotto stress cronico (10 ore di stress ininterrotte) il sistema essenzialmente andava in tilt, i livelli di cortisolo e ACTH calavano e i livelli di GR crescevano ma rimanevano alti molto dopo che lo stress era finito. Sino a 50 ore dopo – il limite del test- i livelli dei Gr ancora non erano calati; questo scenario sembra spingere la risposta allo stress in uno stato cronicamente malato nel quale la risposta allo stress è enormemente inibita. Non appena il cortisolo fa la sua apparizione, segnala alle cellule di disattivare la risposta allo stress; cioè di fermare la crescente disponibilità di energia, di smettere di combattere l’infezione, etc.

Questo è un risultato non riscontrato nei precedenti modello di studio. Ciò suggerisce che nelle persone con mutazioni che incrementano la produzione di GR (come alcuni pazienti CFS) lo stress reiterato o cronico può spingere l’interazione cortisolo/asse HPA in un nuovo stabile stato insano caratterizzato da ipocortisolismo e ad una ipersensibilità al cortisolo. [I ricercatori] hanno notato che questo scenario collima con ciò che sappiamo sulla funzionalità dell’asse HPA nella CFS- che nella sua totalità è lento nel riprendersi dagli stress.

Ci possono essere altre conseguenze date da cronici alti livelli di GR? Una delle cose che fa l’ACTH è regolare la crescita e la grandezza delle ghiandole surrenali e ci sono stati diversi resoconti di ghiandole surrenali piccole nella CFS. Ricordate che stiamo analizzando soltanto un aspetto dell’attività del cortisolo; si è scoperto che il cortisolo influenza più di 1000 geni delle cellule epatiche.

Ancora non sappiamo se ciò sia una manifestazione primaria o secondaria della CFS. Le maggiori percentuali di mutazione nel gene NR3C1 indicano che i pazienti CFS hanno una tendenza a produrre livelli più alti del normale di GR nelle loro cellule. E’ intrigante che questo modello possa produrre uno stato di malattia cronica che è scatenato da un singolo evento e che persiste dopo che lo stressor è stato rimosso – uno scenario che diversi medici e ricercatori credono che si accordi con la CFS. Ma l’ipocortisolismo nella CFS riflette semplicemente anni di stress cronico o gioca un ruolo chiave in ciò che appare essere un collasso multi-sistemico di proporzioni epiche?

Per rispondere a questa domanda abbiamo bisogno di uno studio che esamini l’attività dell’asse HPA mentre le persone vengono colpite dalla CFS e abbastanza sorprendentemente ne abbiamo uno. Uno studio finanziato dal NIH sotto la direzione del dr. Taylor sta esaminando, tra le altre cose, i livelli salivari di cortisolo e ACTH in pazienti con infezione da mononucleosi/ febbre ghiandolare dato che un sottogruppo di questi viene colpito da CFS.
Un modello matematico non può essere una cosa facile con qui confrontarsi. Che i CDC si prendano il tempo e l’onere di confrontarsi con uno indica che credono che questo aspetto dell’asse HPA sia molto importante, forse non solo nella CFS. L’ipocortisolismo è stato riscontrato in diverse altre condizioni croniche. Uno si chiede se il CDC stia cercando più ampie applicazioni di questo modello.
I CDC si sono attaccati all’asse HPA come un cane affamato che rosicchia un osso ma non sono i soli. Un gruppo di ricerca guidato da Anthony Cleare ha esaminato la funzionalità dell’asse HPA e il cortisolo nella CFS per anni. Questo ultimo studio indica che i CDC hanno preso la giusta decisione di focalizzarsi sui GR nel loro modello dell’attività dell’asse HPA.




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La traduzione, non essendo stata redatta da professionisti con conoscenza di termini medici nella lingua di partenza/destinazione, potrebbe contenere imprecisioni o errori.