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Nuove materie di studio.

Fonte: Wikipedia

Meccanismi dell'epigenetica

L'epigenetica (dal greco ἐπί, epì, «sopra» e γεννητικός, gennetikòs,

«relativo all'eredità familiare») è una più recente branca della genetica

 che si occupa dei cambiamenti fenotipici ereditabili da una cellula o

un organismo, in cui non si osserva una variazione del genotipo.

È stata definita da Arthur Riggs e colleghi come "lo studio dei cambiamenti

mitotici e meiotici ereditabili che non possono essere spiegati tramite

modifiche della sequenza di DNA".

Quello che succede è che viene ereditata una sorta di "impronta" molecolare

sul genotipo che determina il grado di attivazione dei geni, la cui sequenza,

però, rimane identica.

Questa impronta molecolare consta di modificazioni covalenti della cromatina,

sia a livello del DNA che delle proteine, ed è pertanto duratura, ma può

essere reversibile.

Tali modificazioni, dette epimutazioni, durano per il resto della vita della

cellula e possono trasmettersi a generazioni successive delle cellule attraverso

le divisioni cellulari, senza tuttavia che le corrispondenti sequenze di DNA

siano mutate;sono quindi fattori non-genomici che provocano una diversa

espressione dei geni dell'organismo.

Fenomeni epigenetici sono ad esempio alla base della maggior parte dei

processi di differenziamento cellulare (e loro alterazione, quindi anche nel

cancro, dell'inattivazione del cromosoma X, e concorrono a una certa plasticità

fenotipica ereditabile in relazione a cambiamenti ambientali che ricorda

l'ereditarietà lamarckiana dei caratteri acquisiti.

Ad esempio, eventi molto stressanti possono lasciare un'impronta epigenetica

a livello della metilazione del DNA.

Tipologia

Tipi di modificazioni:modificazioni del DNA = addizione covalente di

gruppi a sequenze specifiche (metilazione della citosina) da parte delle 

metiltrasferasimodificazione delle proteine = addizione covalente di

gruppi a specifiche proteine della cromatina (modificazioni post-traduzionali 

degli istoni). Tra queste modificazioni vi sono acetilazione, metilazione,

ubiquitinazione, fosforilazione, sumoilazione, lattilazione

Questi processi alterano l'accessibilità alle regioni del genoma, sulle quali

si legano proteine e enzimi deputati all'espressione genica e quindi

alterano l'espressione del gene.

DNA associato con le proteine

istoniche per formare la cromatina.

Definizione

Il merito per avere coniato, nel 1942, il termine epigenetica, definita

come "la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i

geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo", viene

attribuito a Conrad Hal Waddington (1905-1975).

Alla metà del diciannovesimo secolo si trovano tracce dell'epigenetica

in letteratura.

Le sue origini concettuali risalgono tuttavia ad Aristotele (384-322 a.C.),

il quale credeva nell'epigenesi, ossia nello sviluppo di forme organiche

individuali a partire dal non formato.

Questa visione controversa è stata la prima argomentazione a opporsi al

concetto che l'essere umano si sviluppi da minuscoli corpi formati.

L'uso del termine nel linguaggio scientifico odierno si riferisce a tratti

ereditari a cui non corrispondono modifiche della sequenza del DNA.

Basi molecolari dell'epigenetica

Le basi molecolari dell'epigenetica sono complesse.

Si tratta di modifiche sull'attivazione di certi geni, ma non sulla loro

struttura di base del DNA.

Anche modifiche a carico delle proteinedella cromatina possono

influire sull'espressione di questi geni.

Questo spiega perché le cellule differenziate in un organismo pluricellulare

esprimono solo i geni necessari alla loro attività.

Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo che

viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere ereditati

dalla generazione successiva.

 Una questione che è stata sollevata è se i cambiamenti epigenetici in

un organismo possano alterare la struttura di base del suo DNA.

I ricercatori spiegano cosa avviene nei geni grazie agli studi fatti su

gemelli monozigoti: nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma

crescendo si possono differenziare a causa dell'ambiente, dello stile

di vita, delle emozioni e delle sofferenze provate, che possono cambiare

l'espressione di alcuni geni, attivandoli o disattivandoli.

I cambiamenti epigenetici sono conservati quando le cellule si dividono

durante la vita di un organismo.

Specifici processi epigenetici sono paramutazioni, bookmarking, imprinting,

silenziamento genico, inattivazione del cromosoma X, effetto posizione, 

riprogrammazione, transversione, effetti teratogeni, regolazione della

modificazione degli istoni e della eterocromatina.

La ricerca epigenetica utilizza una vasta gamma di tecniche di biologia

molecolare, tra cui immunoprecipitazione della cromatina, ibridazione

fluorescente in situ, enzimi di restrizione sensibili alla metilazione.

L'uso di metodi di bioinformatica gioca un ruolo sempre più importante

(epigenetica computazionale).

Effetti epigenetici nell'uomoImprinting genomico e relativi disordini

Diversi disturbi sono associati all'imprinting genetico, un fenomeno

caratteristico dei mammiferi dove il padre e la madre sviluppano diversi

modelli epigenetici per specifici loci genici nelle loro cellule germinali,

che vengono poi trasferiti alla progenie.

I casi maggiormente conosciuti di disturbi nell'uomo e dovuti a imprinting

genomici sono la sindrome di Angelman e la sindrome di Prader-Willi;

entrambe possono essere dovute alla stessa mutazione genetica, cioè parzial

e delezione del braccio lungo del cromosoma 15, e la sindrome che il bambino

svilupperà dipende dal fatto che abbia ereditato la mutazione dal padre o

dalla madre

Osservazioni epigenetiche trans generazionali

Marcus Pembrey e colleghi osservarono nello studio "Overkalis", che i nipoti

dei nonni paterni degli uomini svedesi, esposti durante la preadolescenza alla

carestia del diciannovesimo secolo, avevano meno probabilità di morire di

malattie cardiovascolari; se il cibo era stato abbondante allora la mortalità

causata dal diabete nei nipoti aumentava, suggerendo che ciò fosse dovuto ad

un'eredità epigenetica trans generazionale. L'effetto opposto si osservò per le

femmine: le nipoti dei nonni paterni che subirono la carestia in grembo

(e quindi quando le cellule riproduttive erano già formate) avevano vita

più corta della media.

Tumori e anormalità dello sviluppo

Una varietà di composti sono considerati carcinogeni epigenetici; essi

danno luogo ad un incremento dell'incidenza dei tumori, ma non mostrano

attività mutagena.

Tra questi componenti possiamo citare dietilstilbestrolo, arsenite,

exaclorobenzene e composti contenenti nichel. Molti teratogeni hanno effetti

specifici sul feto tramite meccanismi epigenetici.

Epigenetica e spermatogenesi

La spermatogenesi è un complesso processo che include la auto rigenerazione

degli spermatogoni attraverso la mitosi, segue la fase meiotica dove gli spermatociti

passano alla forma aploide di spermatidi i quali vanno incontro spermiogenesi e

si trasformano in spermatozoi.

I meccanismi epigenetici avvengono sia a livello delle cellule primordiali germinali (

PGC), degli spermatogoni, nel rimodellamento della cromatina durante la meiosi.

Di conseguenza le cellule germinali maschili sono particolarmente sensibili ai

difetti epigenetici.

Un ruolo particolarmente importante nella regolazione epigenetica durante la

spermatogenesi è svolto da microRNA e dal processo di metilazione del DNA.

È stato dimostrato che i miRNA sono coinvolti nei processi mitotici meiotici e

post meiotici andando ad inibire l'espressione di geni target; mentre utilizzando

un agente demetilante la 5 -aza-2'deoxycytidine, sono state individuate aberrati

cellule germinali maschile sviluppate in maschi con ridotta fertilità.

Quindi la comprensione della regolazione epigenetica nella spermatogenesi è

importante per la terapia contro l'infertilità maschile e per lo sviluppo di nuovi

approcci per la contraccezione maschile.

Funzioni e conseguenzeSviluppo

L'eredità epigenetica somatica, in particolare attraverso la metilazione del DNA

e il rimodellamento della cromatina, è molto importante nello sviluppo di organismi

eucarioti pluricellulari.

La sequenza del genoma è statica (con alcune notevoli eccezioni), ma le cellule

si differenziano in molti tipi cellulari diversi, che svolgono funzioni diverse e

rispondono in modo diverso all'ambiente e ai segnali intercellulari.

Così, come gli individui si sviluppano, la morfogenesi attiva o silenzia i geni

in modo ereditato epigeneticamente, dando alle cellule una sorta di memoria.

Nei mammiferi, la maggior parte delle cellule sono differenziate in modo

definitivo, solo le cellule staminali mantengono la possibilità di differenziarsi in

diversi tipi cellulari ("totipotenza" e "multipotenza").

Queste staminali continuano a produrre nuove cellule differenziate per tutta la

vita, ma i mammiferi non sono in grado di reagire alla perdita di alcuni tessuti

(ad esempio l'incapacità di rigenerare gli arti, cosa che altri animali sono capaci

di fare).

A differenza di quelle animali, le cellule vegetali non sono differenziate in modo

definitivo, ma rimangono totipotenti, con la capacità di dare origine ad una

nuova singola pianta.

Le piante utilizzano molti degli stessi meccanismi epigenetici degli animali,

come il rimodellamento della cromatina, ma è stato ipotizzato che queste non

abbiano "memoria", azzerando i loro modelli di espressione genica a ogni divisione

cellulare e utilizzando le informazioni provenienti dall'ambiente e dalle cellule

circostanti per determinare il loro destino.

Medicina

L'epigenetica ha molte e varie potenziali applicazioni mediche, in quanto tende

ad essere multidimensionale in natura.

Le malattie genetiche congenite sono ben conosciute ed è anche chiaro il ruolo

che può avere l'epigenetica in esse, per esempio nel caso della sindrome di Angelman

 e di Prader-Willi.

Si tratta di normali malattie genetiche causate dalla delezione o inattivazione dei geni,

ma sono insolitamente comuni perché gli individui sono essenzialmente emizigoti a

causa dell'imprinting genomico: un singolo gene knock out è sufficiente a provocare

la malattia, la quale nella maggior parte dei casi richiederebbe che entrambe le

copie fossero knocked out.

Evoluzione

Anche se l'epigenetica negli organismi pluricellulari è ritenuta generalmente un

meccanismo coinvolto nella differenziazione, con pattern epigenetici "reset",

quando gli organismi si riproducono, ci sono state alcune osservazioni di eredità

epigenetica transgenerazionale (ad esempio, il fenomeno della paramutazione

osservato nel mais).

Sebbene la maggior parte di questi tratti epigenetici multigenerazionali vengano

progressivamente persi nell'arco di più generazioni, rimane la possibilità che

l'epigenetica multigenerazionale possa essere un altro aspetto dell'evoluzione

e dell'adattamento darwiniano.

La barriera di Weismann è specifica per gli animali, e l'ereditarietà epigenetica

dovrebbe essere molto più comune nelle piante e nei microbi.

I tratti epigenetici svolgono un ruolo nell'adattamento a breve termine delle specie,

consentendo una variabilità fenotipica reversibile per rispondere a fattori stressanti

indotti dall'ambiente.

La modifica delle caratteristiche epigenetiche associate a una regione del DNA

consente agli organismi, in una scala temporale di più generazioni, di passare da

fenotipi che esprimono quel particolare gene a fenotipi che non lo esprimono e viceversa

.Quando la sequenza del DNA della regione non è mutato, questa modifica è reversibile.

È stato anche ipotizzato che gli organismi possano usufruire di tassi di mutazione

differenziale associati alle caratteristiche epigenetiche per controllare la velocità

di mutazione di geni particolari.

 Analisi recenti hanno suggerito che i membri della famiglia delle citosina deaminasi

APOBEC/AID sono in grado di mediare contemporaneamente le eredità genetiche

ed epigenetiche utilizzando analoghi meccanismi molecolari.

Si è osservato che i cambiamenti epigenetici possono anche verificarsi in risposta ad

esposizioni ambientali; ad esempio topi trattati con alcuni integratori alimentari

mostrano cambiamenti epigenetici che interessano l'espressione del gene Agouti

, riguardante il colore della pelliccia, il peso e la propensione a sviluppare il cancro.

Sono stati riportati più di 100 casi di fenomeni di eredità epigenetica

transgenerazionale in una vasta gamma di organismi, tra procarioti, piante

 e animali.