TRA CIELO E TERRA

I DISTURBI MENTALI: IL DEMONE DI MEZZOGIORNO (8)

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"In un episodio depressivo si attivano numerosi processi. Si alterano le funzioni dei neurotrasmettitori e delle sinapsi; aumenta o diminuisce l'eccitabilità neuronale; si modifica l'espressione genica; la corteccia frontale va (di solito) incontro a ipo o ipermetabolismo; aumentano i livelli dell'ormone che stimola la liberazione della tireotropina (TRH); la funzione dell'amigdala e probabilmente anche quella dell'ipotalamo (due aree cerebrali) vengono compromesse; i livelli di melatonina (ormone che l'epifesi sintetizza nella serotonina) risultano alterati; aumenta la prolattina (l'incremento del lattato nei soggetti predisposti all'ansia scatena gli attacchi di panico); nell'arco delle ventiquattro ore si verifica l'abbassamento della temperatura corporea e si alterano la secrezione del cortisolo (ormone dello stress) e il circuito che connette il talamo, i gangli basali e i lobi frontali (altre regioni cerebrali); aumenta l'apporto ematico al lobo frontale dell'emisfero dominante; diminuisce quello al lobo occipitale (preposto al controllo della vista) e si riducono le secrezioni gastriche. In fase depressiva l'organismo produce TRH proprio per le sue proprietà antidepressive (è all'origine degli sbalzi di umore? la somministrazioni di dosi elevate di TRH sembra essere una terapia efficace, seppure temporanea, per tale disturbo). Questo ormone può essere impiegato subito dopo un episodio depressivo maggiore, poichè il cervello risulta ipersensibile a qualsiasi sostanza possa favorirne la guarigione. La funzione delle cellule cerebrali si modifica e durante una crisi il rapporto fra variazioni patologiche (che causano il disturbo) e variazioni adattative (che lo combattono) fa si che il malato resti tale o che migliori. Se si assumono farmaci che sfruttano o stimolano i fattori adattativ,i tanto da annientare una volta per sempre quelli patologici, si esce dal circolo vizioso e il cervello riprende le sue attività di routine.
Quanti più episodi si verificano, tanto maggiore è la probabilità che se ne verifichino altri e che, nel corso della vita, questi divengano più gravi e ravvicinati. Tale accelerazione è un indizio per capire i meccanismi della malattia. L'insorgenza iniziale della depressione è di solito correlata con eventi scatenanti o avversi.  Kay Jamson, figura carismatica nel campo della psicologia e autrice di testi sia accademici sia divulgativi che hanno contribuito a mutare la concezione dei disturbi dell'umore, afferma che gli individui con una predisposizione genetica alla patologia sono "come fascine asciutte; facilmente infiammabili, non protette dalle inevitabili scintille scoccate dal vivere". Ad un certo punto gli episodi di crisi si ripetono indipendentemente dalle circostanze. Ciò suggerisce che la depressione, anche se causata da un evento negativo, finisce per modificare la struttura e la biochimica cerebrali. Robert Post afferma: "non è una malattia benigna, come si riteneva. Tende ad essere ricorrente, a seguire una parabola discendente. In presenza di più episodi bisognerebbe, quindi, considerare il trattamento preventivo a lungo termine, onde evitare tutte le terribili conseguenze". E Kay Jamison aggiunge: "Non è affatto vero che la depressione sia una patologia innocua. Oltre ad essere una condizione spaventosa, infelice, non costruttiva, nella maggior parte dei casi uccide. Non solo mediante il suicidio, ma anche con una maggiore incidenza di cardiopatie, con la compromissione delle difese immunitarie e con altri disturbi ancora.". Spesso i pazienti che rispondono bene ai farmaci cessano di farlo se continuano ad interrompere e a riprendere la farmacoterapia. Ad ogni episodio si registra un aumento del rischio pari al 10 per cento che la depressione divenga cronica o incurabile. Tre eventi risultano coincidenti: la diminuzione dei recettori della serotonina, l'aumento del cortisolo e la depressione. Se nel cervello di un animale il sistema della serotonina viene danneggiato, i livelli di cortisolo aumentano e la serotonina sembra diminuire. Se un individuo è sottoposto a stress, l'ormone che stimola il rilascio della corticotropina (CRH) aumenta, incrementando anche il cortisolo. Se un soggetto va incontro a depressione la serotonina si riduce. Ogni volta che la serotonina entra in gioco, si modificano i sistemi dello stress e si varia il livello cerebrale di cortisolo. Elisabeth Young, dell'Università del Michigan, afferma al proposito "Non direi che il cortisolo causi la depressione, ma potrebbe esacerbare una condizione lieve e determinare una vera e propria sindorme". Una volta prodotto, il cortisolo si lega ai recettori dei glucocorticoidi situati nel cervello. Gli antidepressivi aumentano il numero di questi recettori, che a loro volta assorbono il cortisolo in eccesso: si tratta di un processo molto importante per la regolazione dell'intero organismo. In realtà i recettori dei glucocoticoidi attivano e disattivano alcuni geni e, quando sono pochi e vengono inondati di cortisolo, il sistema va in sovraccarico. La Young afferma al proposito: "E' come in un impianto di riscaldamento: se il sensore del termostato è esposto alle correnti d'aria non si disattiverà mai, anche se la stanza è bollente. Se si aggiungono altri sensori, posizionandoli in punti diversi del locale, il sistema riprenderà il normale funzionamento". I tenori di cortisolo seguono un andamento semplice. Il modello cicardiano dell'ormone prevede che il suo livello sia alto il mattino (per farci alzare dal letto) e che si riduca durante il giorno. Nei depressi il cortisolo tende invece a rimanere elevato durante l'intera giornata. I circuiti inibitori che, col passare delle ore, dovrebbero arrestarne la produzione, sono alterati: ciò spiega con molta probabilità perchè quel turbamento, che in genere è la prima sensazione provata da un depresso la mattina, perduri tutta la giornata. In presenza di uno stress capace di determinare un aumento protratto di cortisolo, il sistema di regolazione ormonale viene compromesso e, una volta attivato, non sarà più in grado di arrestarsi in breve tempo. L'incremento del cortisolo dovuto ad un trauma lieve potrebbe perciò non normalizzarsi come avviene di solito. Come qualsiasi oggetto rotto e riparato, il sistema del cortisolo tende ad essere sempre piu vulnerabile di fronte a pressioni esterne via via più lievi. I soggetti colpiti da infarto miocardico, dopo un considerevole sforzo fisico, tendono a recidivare anche se restano seduti in poltrona: il loro cuore è più logoro e talora cede persino durante uno sforzo irrilevante. Lo stesso può accadere alla mente. I ricettori della serotonina vengono danneggiati dallo stress. Somministrando antidepressivi in grado di alterarre il sistema della serotonina, il livello di cortisolo alla fine si normalizza. E' probabile che alcune forme depressive siano più legate alla serotonina e altre al cortisolo: la maggior parte è in un certo senso sensibile a entrambi. Il dialogo incorciato tra questi due sistemi rientra nell'ambito della fisiopatologia. La corteccia prefrontale contiene numerosi recettori del cortisolo probabilmente implicati nei complessi meccanismi della depressione. Il cervello dei suicidi presenta livelli molto elevati di CRH. Le loro ghiandole surrenali risultano ingrossate rispetto ad altri individui che muoiono per altre cause, stimolate per l'appunto dal potenziamento del sistema surrenalico. Lo studio più recente di Lopez indica che i suicidi possiedono un livello considerevolmente inferiore di recettori del cortisolo nella corteccia prefrontale, ovvero che in tale area l'ormone non viene assorbito con la consueta rapidità. Il passo successivo, secondo l'autore, è l'esame del cervello degli individui che, sebbene sottoposti a grande stress, conducono una vita normale. "Quale è la biochimica del meccanismo che consente loro di gestire lo stress? Dove ha origine la loro capacità di resilienza? Quali sono le modalità di rilascio ormonale del loro cervello? Come sono i loro recettori?". Se veniamo sottoposti a stress eccessivi e a un tasso troppo elevato di cortisolo, per un periodo molto lungo, i neuroni che regolano il processo di feedback e che abbassano il livello di tale ormone, una volta superato lo stress, muoiono. Il che determina alla fine lesioni dell'ippocampo e dell'amigdala, con perdita di tessuto neuronale. Quanto più rimaniamo depressi, tanto più svilupperemo danni significativi, capaci di causare neuropatie periferiche, quali l'offuscamento della vista e vari altri disturbi. Questo da adito alla  raccomandazione di prevenire le recidive della depressione e non curararla solo quando si manifesta. Quanti sono affetti da forme depressive ricorrenti devono essere sottoposti a farmacoterapia permanente per scongiurare la distruzione di tessuto neuronale."

Ed ora vediamo come si definiscono, quali sono e quale impiego hanno gli antidepressivi.

I farmaci antidepressivi, chiamati anche timolettici, potenziano direttamente o indirettamente, le azioni della noradrenalina, della dopamina e/o della serotonina nell'encefalo. Ciò, insieme ad altri dati sperimentali, ha condotto alla teoria delle amine biogene, la quale propone che la depressione sia dovuta a carenza di monoamine, come la noradrenalina e la serotonina, in alcune zone chiave dell'encefalo. viceversa si immagina che la mania sia causata da una sovrapproduzione di questi neurotrasmettitori. Ma gli antidepressivi, come i triciclici ad esempio, interessano molti sistemi biologici, oltre la ricaptazione di neurotrasmettitori.

I farmaci che appartengono a questa classe sono principalmente utilizzati nel trattamento dei disturbi dell’umore di tipo depressivo e nel disturbo distimico.
Alcuni antidepressivi, in particolare quelli con una azione anche sui sistemi serotoninergici, trovano largo utilizzo nei disturbi d’ansia.
Non andrebbero utilizzati nel trattamento degli episodi depressivi nel corso di un disturbo bipolare potendo causare un viraggio in un episodio maniacale o in un episodio misto. I medicinali tra cui scegliere per trattare una depressione maggiore o un disturbo distimico sono attualmente molto numerosi.

Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI)
Gli SSRI in commercio in Italia comprendono Fluoxetina (Prozac), Paroxetina (Sereupin, Eutimil, Seroxat, Stiliden), Setralina (Zoloft), Fluvoxamina (Fevarin, Maveral), Citalopram (Seropram, Elopram, Mapram) ed Escitalopram (Cipralex), ultimo ad essere stato commercializzato.
Questi farmaci sono attualmente considerati di prima scelta nel trattamento dei disturbi depressivi data la loro sicurezza, efficacia e tollerabilità.
Sono molto efficaci e largamente utilizzati in alcuni disturbi d’ansia quali il disturbo da attacchi di panico con o senza agorafobia, il disturbo ossessivo-compulsivo, il disturbo post-traumatico da stress, la fobia sociale e il disturbo d’ansia generalizzato e il disturbo ansioso-depressivo.
La Fluoxetina trova anche indicazione nel trattamento della bulimia nervosa.
Il loro meccanismo d’azione si esplica principalmente sui sistemi serotoninergici cerebrali.
Generalmente l’azione terapeutica di questi farmaci comincia ad essere apprezzabile dopo 4-5 settimane di assunzione regolare ed è per questo che spesso se ne avvertono prima gli effetti indesiderati che non i benefici.
Gli effetti collaterali più frequenti sono quelli precoci e transitori, che compaiono nei primi 7-10 giorni e si risolvono in modo spontaneo, anticipando spesso gli effetti terapeutici: ansia, disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigini. Altri effetti indesiderati molto frequenti sono le disfunzioni sessuali (frequenza: 60-80%); tali disfunzioni sono lievi e transitorie. Le più frequenti sono il ritardo dell’orgasmo e un calo del desiderio; questi effetti spesso si risolvono mediante una riduzione della dose.
La sospensione improvvisa degli SSRI può causare l’insorgenza di vertigini, nausea, cefalea, ansia, insonnia e difficoltà respiratorie, pertanto è necessario procedere sempre ad una sospensione graduale.

Antidepressivi serotoninergici/noradrenergici
A questo gruppo appartengono la Venlafaxina (Efexor, Faxine) e la nuovissima Duloxetina (Cymbalta, Xeristar).
La caratteristica principale di questi farmaci è quella di essere efficaci nelle depressioni gravi e di avere una latenza inferiore rispetto agli SSRI, dal momento che la loro azione antidepressiva può essere apprezzata tra la prima e la seconda settimana di trattamento.
Generalmente sono farmaci ben tollerati; le reazioni indesiderate che si manifestano con maggiore frequenza sono: nausea (37% dei soggetti trattati), ridotta salivazione (22%), vertigini (19%), ansia (6%), disfunzioni sessuali (18%). Un altro effetto collaterale da non sottovalutare soprattutto nei pazienti che assumono elevati dosaggi è l’aumento della pressione arteriosa; è necessaria quindi una particolare attenzione in pazienti ipertesi. Anche con questi farmaci è necessario, al termine della terapia, procedere ad una sospensione graduale.
Altro farmaco di questo gruppo è la Mirtazapina (Remeron). Rispetto agli SSRI e a agli antidepressivi descritti in questo paragrafo la Mirtazapina non causa effetti collaterali gastrointestinali, ansia ed alterazioni della funzione sessuale. L’effetto indesiderato più comune è la sonnolenza ed un certo aumento dell’appetito.
Antidepressivi triciclici
Tali farmaci, tra cui ricordiamo Imipramina (Tofranil), Clorimipramina (Anafranil), Trimipramina (Surmontil), Desipramina (Nortimil) Amitriptilina (Laroxyl) etc., hanno rappresentato per molti anni i farmaci di prima scelta per il trattamento dei disturbi depressivi. Attualmente sono poco utilizzati per la frequente insorgenza di effetti collaterali che ne controindicano l’uso in presenza di alcune patologie somatiche (glaucoma, ipertrofia prostatica, ileo paralitico, cardiopatie, epilessia). Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da: ridotta salivazione e lacrimazione, ridotta motilità intestinale, stitichezza e ritenzione urinaria; a livello cardio-vascolare l’effetto avverso più comune è il brusco abbassamento pressorio quando si passa dalla posizione supina a quella eretta che può accompagnarsi a perdita di coscienza, visione offuscata e capogiri. Ulteriori effetti indesiderati sono rappresentati da aumento ponderale, sonnolenza, disturbi della conduzione elettrica cardiaca, tremori, crisi epilettiche, disturbi sessuali.
Antidepressivi dopaminergici
Il meccanismo d’azione di questo gruppo di cui fanno parte Amisulpiride (Deniban) e L-Sulpiride (Levopraid) si basa su un potenziamento della trasmissione dopaminergica.
Trovano indicazione soprattutto nel disturbo distimico e nella depressioni che si accompagnano a disturbi gastrointestinali e ad altre somatizzazioni.
Le principali controindicazioni sono le malattie del sistema endocrino come prolattinomi, feocromocitoma e tumori mammari.
I più comuni effetti collaterali sono rappresentati dall’aumento dei livelli plasmatici della prolattina. L’iperprolattinemia, sempre reversibile, può essere asintomatica o causare riduzione della libido, galattorea, ginecomastia, disturbi del ciclo mestruale, impotenza.

Antidepressivi inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)
Gli IMAO sono antidepressivi poco utilizzati nella pratica clinica dal momento che richiedono particolari restrizioni alimentari. L’unico ad essere commercializzato nel nostro paese è la Tranilcipromina (Parmodalin).
Trovano indicazione, come farmaci di seconda scelta, in quei disturbi depressivi con caratteristiche atipiche (anergia, iperfagia, ipersonnia).
I più frequenti effetti collaterali sono l’ipotensione ortostatica, insonnia, aumento ponderale, edemi e disfunzioni sessuali.
Durante la terapia con IMAO vanno evitati cibi ricchi di tiramina (ad es. formaggio stagionato, carne e pesce essiccati, frattaglie, alcolici etc.) perché in grado di causare crisi ipertensive potenzialmente fatali. Le restrizioni alimentari vanno continuate anche per almeno 2 settimane dopo la sospensione del trattamento.
Gli IMAO sono inoltre responsabili di gravi interazioni con vari altri farmaci, in particolare non vanno somministrati in associazione con altri antidepressivi o con farmaci con effetto depressivo sul Sistema Nervoso Centrale, compresi alcool e barbiturici.

Nella prossima puntata, il meccanismo d'azione, le azioni e la farmacocinetica degli antidepressivi.