Gli anticorpi bispecifici, la terapia CAR-T e i coniugati ADC offrono una varietà di opzioni di trattamento nel linfoma, ma le domande rimangono

Andrew D. Zelenetz, Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Presentazione durante il 2022 Pan Pacific Lymphoma Conference

L’introduzione degli anticorpi bispecifici ( BiTE ), delle terapie con linfociti CAR-T e i coniugati anticorpo-farmaco ( ADC ) ha rivoluzionato il trattamento delle neoplasie ematologiche.

Coniugati ADC

Gli ADC hanno dimostrato efficacia nel linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivante o refrattario, nel mieloma multiplo, nei linfomi di Hodgkin e nella leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) da precursori delle cellule B.

L’anticorpo ADC ideale deve avere un’elevata espressione dell’antigene bersaglio, nessuna dispersione dell’antigene dopo il legame dell’anticorpo, essere adatto all’internalizzazione del carico utile, avere una stechiometria favorevole e una bassa immunogenicità. I linker per il composto devono essere stabili, facilmente scindibili e non alterare il legame dell’anticorpo. Inoltre, il farmaco coniugato deve essere altamente potente a bassa concentrazione, migliorare il margine terapeutico rispetto al farmaco libero ed essere solubile in soluzioni acquose.

Riguardo all’espressione degli antigeni di superficie nei tumori maligni, il CD20 si blocca e rimane sulla superficie cellulare. Probabilmente non va bene per un ADC che ha l’obiettivo di entrare nella cellula. CD22 e CD19, invece, si interiorizzano rapidamente.

Ad esempio, un ADC mirato contro CD22, Inotuzumab ozogamicin ( Besponsa ), è stato approvato nel 2017 per il trattamento degli adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.

I ricercatori dello studio di fase 3 INO-VATE ALL ( INotuzumab Ozogamicin trial to inVestigAte Tolerability and Efficacy ) hanno assegnato in modo casuale pazienti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria con cromosoma Philadelphia ( Ph )-negativo o Ph-positivo con almeno il 5% di blasti del midollo osseo a Inotuzumab ozogamicin ( n = 164 ) o alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( n = 162 ). Il tasso di remissione completa è stato del 35.8% con Inotuzumab ozogamicin che ha avuto una remissione completa ( CR ) con una durata mediana della risposta di 8 mesi rispetto al tasso di risposta completa del 17.4% per una mediana di 4.9 mesi con la chemioterapia. La negatività della malattia minima residua è stata raggiunta rispettivamente dall’89.7% e dal 31.6% dei pazienti.

I carichi utili dell’ADC sono in gran parte agenti chemioterapici con un indice terapeutico negativo; la somministrazione mirata consente l’efficacia sul tumore con limitazione della tossicità.

Studi prospettici randomizzati hanno dimostrato che gli ADC si combinano bene con la chemioimmunoterapia convenzionale.

Ad esempio, l’aggiunta dell’ADC CD79b-diretto Polatuzumab vedotin ( Polivy ) a Rituximab ( MabThera ), Ciclofosfamide, Doxorubicina e Prednisone ( Pola-R-CHP ) ha dimostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a R-CHOP ( Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ). A 2 anni, nello studio POLARIX, è emerso che il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato del 76.7% ( IC al 95%, 72.7-80.8% ) contro il 70.2% ( IC al 95%, 65.8-74.6% ) rispettivamente nel braccio sperimentale e di controllo ( HR, 0.73; 95 % CI, 0.57-0.95; P = 0.02 ).

Questi agenti possono potenzialmente essere combinati con i BiTE e la chemioterapia può essere inclusa se non è tossica per i linfociti T.

C’è meno supporto per la combinazione di ADC con la terapia con cellule CAR-T e sono necessari più dati preclinici per supportare questo approccio.

Gli ADC sono stati valutati in modo inadeguato nel linfoma follicolare, nel linfoma della zona marginale, nel linfoma mantellare e nella leucemia linfatica cronica.

Anticorpi bispecifici ( BiTE )

Un agente con efficacia dimostrata è Epcoritamab, un anticorpo CD3xCD20. Tra i pazienti con linfoma a grandi cellule B altamente refrattario, compresi quelli precedentemente trattati con terapia a cellule CAR-T, Epcoritamab ha dimostrato risposte profonde e durature: tasso di risposta globale del 63% con un tasso di risposta completa del 39% secondo i dati della sperimentazione clinica di fase 2 EPCORE NHL-1.