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CANCRO AL POLMONE: Tizveni a base di Tislelizumab per il trattamento del tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con chemioterapia

Biomedicina

BeiGene

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Tizveni a base di Tislelizumab per il trattamento del carcinoma polmonare non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con chemioterapia

Il Comitato per i medicinali per uso umano ( CHMP ) dell’EMA ( European Medicines Agency ) ha adottato un parere positivo, raccomandando la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale Tizveni, destinato al trattamento del cancro polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con chemioterapia.

Tizveni sarà disponibile sotto forma di concentrato per soluzione per infusione da 100 mg. Il principio attivo di Tizveni è Tislelizumab, un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2.

Il beneficio di Tizveni è rappresentato da un miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) e della sopravvivenza libera da progressione ( PSF ) nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico, come dimostrato in tre studi di fase 3, randomizzati, in aperto, che hanno confrontato Tizveni ( in monoterapia o in combinazione ) con la chemioterapia.

Gli effetti collaterali più comuni associati a Tislelizumab sono: anemia, affaticamento e aumento dell’AST ( aspartato aminotransferasi ).

L’indicazione completa è:

Tizveni in associazione con Pemetrexed e chemioterapia contenente Platino è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non-squamoso i cui tumori hanno espressione di PD-L1 su una percentuale maggiore o uguale al 50% delle cellule tumorali con senza mutazioni positive di EGFR o ALK e che hanno: NSCLC localmente avanzato e non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia a base di Platino, o tumore polmonare non-a-piccole cellule metastatico.

Tizveni in associazione con Carboplatino e Paclitaxel o nab-Paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma polmonare squamoso non-a-piccole cellule che presentano: tumore NSCLC localmente avanzato e non-candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia a base di Platino, o tumore NSCLC metastatico.

Tizveni in monoterapia è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo precedente terapia a base di Platino. Anche i pazienti con tumore NSCLC con mutazione EGFR o riarrangiamento ALK dovrebbero ricevere terapie mirate prima di ricevere Tislelizumab.

ENGLISH VERSION

Tizveni for the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer either in monotherapy or in combination with chemotherapy

The Committee for Medicinal Products for Human Use ( CHMP ) has adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Tizveni, intended for the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer ( NSCLC ) either in monotherapy or in combination with chemotherapy.

Tizveni will be available as a 100 mg concentrate for solution for infusion. The active substance of Tizveni is Tislelizumab, a humanised IgG4 variant monoclonal antibody that potentiates T-cell responses, including anti-tumour responses, through blockade of PD-1 binding to PD-L1 and PD-L2 ligands.

The benefit of Tizveni is an improvement in overall survival and progression free survival in patients with locally advanced or metastatic NSCLC, as shown in three open-label, randomised phase 3 studies comparing Tizveni ( either in monotherapy or in combination ) with chemotherapy.

The most common side effects are anaemia, fatigue and increased AST.

The full indication is:

Tizveni in combination with Pemetrexed and Platinum containing chemotherapy is indicated for the first-line treatment of adult patients with non-squamous non-small cell lung cancer whose tumours have PD-L1 expression on greater than or equal to 50% of tumour cells with no EGFR or ALK positive mutations and who have: locally advanced NSCLC and are not candidates for surgical resection or Platinum-based chemoradiation, or metastatic NSCLC.

Tizveni in combination with Carboplatin and either Paclitaxel or nab-Paclitaxel is indicated for the first-line treatment of adult patients with squamous non-small cell lung cancer who have: locally advanced NSCLC and are not candidates for surgical resection or platinum-based chemoradiation, or metastatic NSCLC.

Tizveni as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after prior Platinum-based therapy. Patients with EGFR mutant or ALK positive NSCLC should also have received targeted therapies before receiving Tislelizumab.

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CARCINOMA AL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE – Rybrevant a base di Amivantamab più chemioterapia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione EGFR che è progredito durante o dopo trattamento con Osimertinib

Biomedicina

Janssen Oncology

Carcinoma al polmone non-a-piccole cellule: nuove opzioni di trattamento sono urgentemente necessarie nel setting post-trattamento con Osimertinib ( Tagrisso ) / New treatment options are urgently needed in the post-Osimertinib setting, where patients continue to face unacceptable survival rates

Janssen ha presentato domanda di licenza supplementare per farmaci biologici ( sBLA ) alla Agenzia regolatoria statunitense FDA per ottenere l’approvazione di Rybrevant ( Amivantamab ) più chemioterapia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione EGFR che è progredito durante o dopo trattamento con Osimertinib ( Tagrisso )

Questa presentazione è supportata dai dati dello studio di fase 3 MARIPOSA-2. Rybrevant più chemioterapia ha mostrato un miglioramento significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione, rispetto alla sola chemioterapia, in pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato con mutazione di EGFR dopo precedente terapia con Osimertinib

Janssen di Johnson & Johnson ha annunciato la presentazione di una domanda di licenza biologica supplementare ( sBLA ) alla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense per ottenere l’approvazione di Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) in combinazione con chemioterapia ( Carboplatino e Pemetrexed ) per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con delezioni dell’esone 19 del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) ( ex19del ) o sostituzione di L858R dopo progressione della malattia durante o dopo Osimertinib.

Questa richiesta è supportata dai dati dello studio di fase 3 MARIPOSA-2 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Rybrevant e della chemioterapia in pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con EGFR ex19del o sostituzione L858R che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib.

I risultati dello studio MARIPOSA-2 sono stati presentati al congresso 2023 della Società Europea di Oncologia Medica ( ESMO ) e contemporaneamente pubblicati negli Annals of Oncology.

Informazioni sullo studio MARIPOSA-2

MARIPOSA-2, che ha arruolato 657 pazienti, è uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di due regimi di combinazione di Rybrevant ( con e senza Lazertinib ) e chemioterapia.

I pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib sono stati randomizzati al trattamento con Rybrevant più chemioterapia, Rybrevant più chemioterapia con Lazertinib o chemioterapia da sola.

Il doppio endpoint primario è stato utilizzato per confrontare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) ( utilizzando le linee guida RECIST v1.1 ) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) per ciascun braccio sperimentale con la sola chemioterapia. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva valutata mediante BICR, la sopravvivenza globale ( OS ), la durata della risposta ( DOR ), il tempo alla terapia successiva, la PFS2 e la sopravvivenza libera da progressione intracranica.

Tutti i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a imaging cerebrale seriale per consentire una valutazione approfondita degli endpoint intracranici e per valutare l’attività sul sistema nervoso centrale di Rybrevant più chemioterapia con e senza Lazertinib. Poiché le metastasi cerebrali possono comportare un onere significativo e scarsi risultati per i pazienti, questo aspetto del disegno dello studio fornisce informazioni critiche in un’area con elevati bisogni insoddisfatti.

Lo studio ha arruolato 657 pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib.

Informazioni su Rybrevant

Rybrevant ( Amivantamab ), un anticorpo bispecifico completamente umano mirato a EGFR e MET con attività di direzione delle cellule immunitarie, ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense nel maggio 2021 per il trattamento di pazienti adulti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell’esone 20 dell’EGFR, come rilevato da un test approvato dalla FDA, la cui malattia è progredita durante o dopo la chemioterapia a base di Platino. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e della durata della risposta.

Il proseguimento dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Rybrevant è approvato anche per questa indicazione in Europa.

Nell’agosto 2023, Janssen aveva presentato una domanda di licenza biologica supplementare ( sBLA ) alla FDA statunitense per l’approvazione estesa di Rybrevant in combinazione con chemioterapia ( Carboplatino – Pemetrexed ) per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore NSCLC con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR . Una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per questa indicazione è stata presentata anche all’Agenzia europea per i medicinali EMA.

Informazioni sul cancro al polmone non-a-piccole cellule

In tutto il mondo, il cancro al polmone è uno dei tumori più comuni, con il tumore NSCLC che rappresenta dall’80 all’85% di tutti i casi di cancro al polmone. I principali sottotipi di tumore NSCLC sono l’adenocarcinoma, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a grandi cellule.

Tra le mutazioni driver più comuni nel tumore NSCLC vi sono le alterazioni di EGFR, che è un recettore tirosina chinasi che controlla la crescita e la divisione cellulare. Mutazioni di EGFR sono presenti nel 10-15% dei pazienti occidentali affetti da NSCLC con istologia di adenocarcinoma e si verificano nel 40-50% dei pazienti asiatici.

Le mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) sono le mutazioni EGFR più comuni.

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutte le persone con carcinoma al polmone non a piccole cellule avanzato e mutazioni di EGFR trattate con inibitori tirrosinchinasici di EGFR è inferiore al 20%. I pazienti con mutazioni EGFR ex19del o L858R hanno una sopravvivenza globale a 5 anni nel mondo reale del 19%

ENGLISH VERSION

Janssen has submitted supplemental biologics license application ( sBLA ) to U.S. FDA seeking approval of Rybrevant ( Amivantamab-vmjw ) plus chemotherapy for the treatment of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer who progressed on or after Osimertinib

This submission is supported by data from the phase 3 MARIPOSA-2 study. Rybrevant plus chemotherapy has shown significant improvement in primary endpoint of progression-free survival, compared to chemotherapy alone, in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer following prior Osimertinib therapy

Janssen Pharmaceutical of Johnson & Johnson has announced the submission of a supplemental Biologics License Application ( sBLA ) to the U.S. Food and Drug Administration ( FDA ) seeking the approval of Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) in combination with chemotherapy ( Carboplatin and Pemetrexed ) for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer ( NSCLC ) with epidermal growth factor receptor ( EGFR ) exon 19 deletions ( ex19del ) or L858R substitution after disease progression on or after Osimertinib.

This application is supported by data from the phase 3 MARIPOSA-2 study evaluating the efficacy and safety of Rybrevant and chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib.

Results from the MARIPOSA-2 study were presented at the European Society of Medical Oncology ( ESMO ) 2023 Congress and simultaneously published in the Annals of Oncology.

About the MARIPOSA-2 study

MARIPOSA-2, which enrolled 657 patients, is a randomized, open-label phase 3 study evaluating the efficacy and safety of two combination regimens of Rybrevant ( with and without Lazertinib ) and chemotherapy. Patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib were randomized to treatment with Rybrevant plus chemotherapy, Rybrevant plus chemotherapy with Lazertinib, or chemotherapy alone. The dual primary endpoint was used to compare the progressione-free survival ( PFS ) ( using RECIST v1.1 guidelines ) as assessed by blinded independent central review ( BICR ) for each experimental arm to chemotherapy alone. Secondary endpoints included objective response as assessed by BICR, overall survival ( OS ), duration of response ( DOR ), time to subsequent therapy, PFS2 and intracranial progression-free survival.

All study participants underwent serial brain imaging to allow for the robust assessment of intracranial endpoints and to assess the CNS activity of Rybrevant plus chemotherapy with and without Lazertinib. As brain metastases can lead to significant burden and poor outcomes for patients, this aspect of the study design provides critical information in an area of high unmet need. The study enrolled 657 patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib.

Information on Rybrevant

Rybrevant ( Amivantamab ), a fully-human bispecific antibody targeting EGFR and MET with immune cell-directing activity, received accelerated approval by the U.S. Food and Drug Administration ( FDA ) in May 2021 for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations, as detected by an FDA-approved test, whose disease has progressed on or after Platinum-based chemotherapy. This indication is approved under accelerated approval based on overall response rate ( ORR ) and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Rybrevant is also approved in this indication in Europe, and other markets around the world.

In August 2023, Janssen submitted a supplemental Biologics License Application ( sBLA ) to the U.S. FDA for the expanded approval of Rybrevant in combination with chemotherapy ( Carboplatin – Pemetrexed ) for the first-line treatment of patients with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations.

A marketing authorization application for this indication has also been submitted to the European Medicines Agency ( EMA ).

Information on non-small cell lung cancer

Worldwide, lung cancer is one of the most common cancers, with NSCLC making up 80 to 85& of all lung cancer cases. The main subtypes of NSCLC are adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and large cell carcinoma.

Among the most common driver mutations in NSCLC are alterations in EGFR, which is a receptor tyrosine kinase controlling cell growth and division. EGFR mutations are present in 10 to 15% of Western patients with NSCLC with adenocarcinoma histology and occur in 40 to 50% of Asian patients.

EGFR ex19del or EGFR L858R substitutions are the most common EGFR mutations.

The five-year survival rate for all people with advanced NSCLC and EGFR mutations treated with EGFR TKIs is less than 20%. Patients with EGFR ex19del or L858R mutations have a real-world five-year overall survival of 19%

FONTE: https://www.janssen.com/janssen-submits-supplemental-biologics-license-application-us-fda-seeking-approval-rybrevantr

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M&A: Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics, rafforzando il proprio portafoglio oncologico

Biomedicina

BMS

Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics rafforzando il proprio portafoglio oncologico. Il farmaco di maggiore interesse commerciale nell’immediato è Krazati ( Adagrasib ) per il cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C

Bristol Myers Squibb ( BMS ) ha accettato di acquisire Mirati Therapeutics per un massimo di 5,8 miliardi di dollari.

L’accordo dà a BMS l’accesso al farmaco Krazati ( Adagrasib ) della Mirati, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense a dicembre 2022 come opzione terapeutica per gli adulti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

Il farmaco è attualmente in fase di valutazione anche per altre indicazioni, tra cui in combinazione con un inibitore di PD-1 come trattamento di prima linea per il cancro al polmone non-a-piccole cellule e come monoterapia nel cancro del pancreas precedentemente trattato.

Oltre a Krazati, la transazione include numerosi altri asset oncologici mirati, come MRTX1719, che secondo BMS ha mostrato dati di efficacia precoce incoraggianti in diversi tipi di tumore, tra cui tumore NSCLC e melanoma.

Secondo i termini dell’accordo, BMS acquisirà Mirati per 58 dollari per azione in contanti, per un valore patrimoniale totale di 4,8 miliardi di dollari.

Gli azionisti di Mirati riceveranno inoltre un diritto di valore contingente non-negoziabile per ogni azione detenuta, del valore potenziale di 12 dollari per azione in contanti, che rappresenta un’ulteriore opportunità di valore di 1 miliardo di dollari.

EMA, European Medicines Agency

Aggiornamento al 27 luglio 2023 – Il produttore di Krazati ha richiesto un riesame del parere dell’EMA del luglio 2023. Una volta ricevute le motivazioni della richiesta, l’Agenzia riesaminerà il proprio parere ed emetterà una raccomandazione finale.

21 luglio 2023 – Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati ( Adagrasib )

L’Agenzia europea per i medicinali, EMA, ha raccomandato il rifiuto della autorizzazione condizionata per Krazati, un medicinale destinato al trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) nello stadio avanzato con mutazione KRAS G12C.

Krazati è stato sviluppato come medicinale per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato quando le cellule tumorali presentano una particolare alterazione genetica ( mutazione ) nota come KRAS G12C. Era destinato ai pazienti che avevano già provato almeno un trattamento sistemico.

Krazati contiene il principio attivo Adagrasib e doveva essere disponibile sotto forma di compressa.

Le modifiche genetiche al gene KRAS possono produrre una proteina alterata che provoca la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Il principio attivo di Krazati, Adagrasib, si lega a questa proteina alterata all’interno delle cellule tumorali, rendendo la proteina inattiva e rallentando così la crescita e la diffusione delle cellule. Favorisce anche i processi che uccidono le cellule tumorali.

Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati

La Società produttrice ha presentato i risultati di uno studio principale che ha coinvolto 116 adulti affetti da tumore NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C che avevano ricevuto almeno un trattamento sistemico. Lo studio ha esaminato il numero di pazienti il cui cancro ha risposto parzialmente o completamente al trattamento e non ha confrontato Krazati con nessun altro trattamento.

Il Comitato per i medicinali ad uso umano dell’Agenzia ( CHMP ) ha osservato che non erano ancora disponibili dati completi per questo medicinale e che vi erano incertezze sull’efficacia di Krazati.

Sebbene la Società produttrice abbia richiesto un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, il medicinale non soddisfaceva i criteri per la concessione di questo tipo di autorizzazione. La Società produttrice non ha potuto dimostrare che Krazati soddisfi un bisogno insoddisfatto e non ha potuto giustificare l’immediata disponibilità del medicinale ai pazienti mentre erano ancora in attesa di ulteriori dati.

Fonte: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

ENGLISH VERSION

Update as of 27 July 2023 – The applicant for Krazati has requested a re-examination of EMA’s July 2023 opinion. Upon receipt of the grounds of the request, the Agency will re-examine its opinion and issue a final recommendation.

21 July 2023 – Refusal of the marketing authorisation for Krazati ( Adagrasib )

The European Medicines Agency ( EMA ) has recommended the refusal of the conditional marketing authorisation for Krazati, a medicine intended for treating advanced non-small cell lung cancer

( NSCLC ) with KRAS G12C mutation.

Krazati was developed as a medicine for treating adults with advanced non-small cell lung cancer

when the cancer cells have a particular genetic change ( mutation ) known as KRAS G12C. It

was intended for patients who had already tried at least one systemic treatment.

Krazati contains the active substance Adagrasib and was to be available as tablets.

Genetic changes to the KRAS gene can produce an altered protein that causes the uncontrolled growth of cancer cells. The active substance in Krazati, Adagrasib, attaches to this altered protein inside cancer cells, making the protein inactive and thereby slowing the growth and spread of the cells. It also encourages processes that kill the cancer cells.

Refusal of the marketing authorisation for Krazati

The company presented results from a main study involving 116 adults with advanced NSCLC with a KRAS G12C mutation who had received at least one systemic treatment. The study looked at the

number of patients whose cancer responded partially or completely to treatment and did not compare Krazati to any other treatment.

The Agency’s human medicines committee ( CHMP ) noted that comprehensive data for this medicine were not yet available and that there were uncertainties about how well the medicine worked.

Although the company applied for a conditional marketing authorisation, the medicine did not meet the criteria for granting this type of authorisation. The company could not show that Krazati fulfils an unmet need and could not justify making the medicine immediately available to patients while further data were still awaited.

Source: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

 

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