Tag: OncoPneumologia

CARCINOMA AL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE – Rybrevant a base di Amivantamab più chemioterapia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione EGFR che è progredito durante o dopo trattamento con Osimertinib

Biomedicina

Janssen Oncology

Carcinoma al polmone non-a-piccole cellule: nuove opzioni di trattamento sono urgentemente necessarie nel setting post-trattamento con Osimertinib ( Tagrisso ) / New treatment options are urgently needed in the post-Osimertinib setting, where patients continue to face unacceptable survival rates

Janssen ha presentato domanda di licenza supplementare per farmaci biologici ( sBLA ) alla Agenzia regolatoria statunitense FDA per ottenere l’approvazione di Rybrevant ( Amivantamab ) più chemioterapia per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione EGFR che è progredito durante o dopo trattamento con Osimertinib ( Tagrisso )

Questa presentazione è supportata dai dati dello studio di fase 3 MARIPOSA-2. Rybrevant più chemioterapia ha mostrato un miglioramento significativo dell’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione, rispetto alla sola chemioterapia, in pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato con mutazione di EGFR dopo precedente terapia con Osimertinib

Janssen di Johnson & Johnson ha annunciato la presentazione di una domanda di licenza biologica supplementare ( sBLA ) alla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense per ottenere l’approvazione di Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) in combinazione con chemioterapia ( Carboplatino e Pemetrexed ) per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con delezioni dell’esone 19 del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) ( ex19del ) o sostituzione di L858R dopo progressione della malattia durante o dopo Osimertinib.

Questa richiesta è supportata dai dati dello studio di fase 3 MARIPOSA-2 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Rybrevant e della chemioterapia in pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con EGFR ex19del o sostituzione L858R che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib.

I risultati dello studio MARIPOSA-2 sono stati presentati al congresso 2023 della Società Europea di Oncologia Medica ( ESMO ) e contemporaneamente pubblicati negli Annals of Oncology.

Informazioni sullo studio MARIPOSA-2

MARIPOSA-2, che ha arruolato 657 pazienti, è uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di due regimi di combinazione di Rybrevant ( con e senza Lazertinib ) e chemioterapia.

I pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib sono stati randomizzati al trattamento con Rybrevant più chemioterapia, Rybrevant più chemioterapia con Lazertinib o chemioterapia da sola.

Il doppio endpoint primario è stato utilizzato per confrontare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) ( utilizzando le linee guida RECIST v1.1 ) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) per ciascun braccio sperimentale con la sola chemioterapia. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva valutata mediante BICR, la sopravvivenza globale ( OS ), la durata della risposta ( DOR ), il tempo alla terapia successiva, la PFS2 e la sopravvivenza libera da progressione intracranica.

Tutti i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a imaging cerebrale seriale per consentire una valutazione approfondita degli endpoint intracranici e per valutare l’attività sul sistema nervoso centrale di Rybrevant più chemioterapia con e senza Lazertinib. Poiché le metastasi cerebrali possono comportare un onere significativo e scarsi risultati per i pazienti, questo aspetto del disegno dello studio fornisce informazioni critiche in un’area con elevati bisogni insoddisfatti.

Lo studio ha arruolato 657 pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con Osimertinib.

Informazioni su Rybrevant

Rybrevant ( Amivantamab ), un anticorpo bispecifico completamente umano mirato a EGFR e MET con attività di direzione delle cellule immunitarie, ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense nel maggio 2021 per il trattamento di pazienti adulti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell’esone 20 dell’EGFR, come rilevato da un test approvato dalla FDA, la cui malattia è progredita durante o dopo la chemioterapia a base di Platino. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e della durata della risposta.

Il proseguimento dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Rybrevant è approvato anche per questa indicazione in Europa.

Nell’agosto 2023, Janssen aveva presentato una domanda di licenza biologica supplementare ( sBLA ) alla FDA statunitense per l’approvazione estesa di Rybrevant in combinazione con chemioterapia ( Carboplatino – Pemetrexed ) per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore NSCLC con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR . Una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per questa indicazione è stata presentata anche all’Agenzia europea per i medicinali EMA.

Informazioni sul cancro al polmone non-a-piccole cellule

In tutto il mondo, il cancro al polmone è uno dei tumori più comuni, con il tumore NSCLC che rappresenta dall’80 all’85% di tutti i casi di cancro al polmone. I principali sottotipi di tumore NSCLC sono l’adenocarcinoma, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a grandi cellule.

Tra le mutazioni driver più comuni nel tumore NSCLC vi sono le alterazioni di EGFR, che è un recettore tirosina chinasi che controlla la crescita e la divisione cellulare. Mutazioni di EGFR sono presenti nel 10-15% dei pazienti occidentali affetti da NSCLC con istologia di adenocarcinoma e si verificano nel 40-50% dei pazienti asiatici.

Le mutazioni di EGFR ( ex19del o L858R ) sono le mutazioni EGFR più comuni.

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutte le persone con carcinoma al polmone non a piccole cellule avanzato e mutazioni di EGFR trattate con inibitori tirrosinchinasici di EGFR è inferiore al 20%. I pazienti con mutazioni EGFR ex19del o L858R hanno una sopravvivenza globale a 5 anni nel mondo reale del 19%

ENGLISH VERSION

Janssen has submitted supplemental biologics license application ( sBLA ) to U.S. FDA seeking approval of Rybrevant ( Amivantamab-vmjw ) plus chemotherapy for the treatment of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer who progressed on or after Osimertinib

This submission is supported by data from the phase 3 MARIPOSA-2 study. Rybrevant plus chemotherapy has shown significant improvement in primary endpoint of progression-free survival, compared to chemotherapy alone, in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer following prior Osimertinib therapy

Janssen Pharmaceutical of Johnson & Johnson has announced the submission of a supplemental Biologics License Application ( sBLA ) to the U.S. Food and Drug Administration ( FDA ) seeking the approval of Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) in combination with chemotherapy ( Carboplatin and Pemetrexed ) for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer ( NSCLC ) with epidermal growth factor receptor ( EGFR ) exon 19 deletions ( ex19del ) or L858R substitution after disease progression on or after Osimertinib.

This application is supported by data from the phase 3 MARIPOSA-2 study evaluating the efficacy and safety of Rybrevant and chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib.

Results from the MARIPOSA-2 study were presented at the European Society of Medical Oncology ( ESMO ) 2023 Congress and simultaneously published in the Annals of Oncology.

About the MARIPOSA-2 study

MARIPOSA-2, which enrolled 657 patients, is a randomized, open-label phase 3 study evaluating the efficacy and safety of two combination regimens of Rybrevant ( with and without Lazertinib ) and chemotherapy. Patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib were randomized to treatment with Rybrevant plus chemotherapy, Rybrevant plus chemotherapy with Lazertinib, or chemotherapy alone. The dual primary endpoint was used to compare the progressione-free survival ( PFS ) ( using RECIST v1.1 guidelines ) as assessed by blinded independent central review ( BICR ) for each experimental arm to chemotherapy alone. Secondary endpoints included objective response as assessed by BICR, overall survival ( OS ), duration of response ( DOR ), time to subsequent therapy, PFS2 and intracranial progression-free survival.

All study participants underwent serial brain imaging to allow for the robust assessment of intracranial endpoints and to assess the CNS activity of Rybrevant plus chemotherapy with and without Lazertinib. As brain metastases can lead to significant burden and poor outcomes for patients, this aspect of the study design provides critical information in an area of high unmet need. The study enrolled 657 patients with locally advanced or metastatic EGFR ex19del or L858R substitution NSCLC who had disease progression on or after treatment with Osimertinib.

Information on Rybrevant

Rybrevant ( Amivantamab ), a fully-human bispecific antibody targeting EGFR and MET with immune cell-directing activity, received accelerated approval by the U.S. Food and Drug Administration ( FDA ) in May 2021 for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations, as detected by an FDA-approved test, whose disease has progressed on or after Platinum-based chemotherapy. This indication is approved under accelerated approval based on overall response rate ( ORR ) and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Rybrevant is also approved in this indication in Europe, and other markets around the world.

In August 2023, Janssen submitted a supplemental Biologics License Application ( sBLA ) to the U.S. FDA for the expanded approval of Rybrevant in combination with chemotherapy ( Carboplatin – Pemetrexed ) for the first-line treatment of patients with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations.

A marketing authorization application for this indication has also been submitted to the European Medicines Agency ( EMA ).

Information on non-small cell lung cancer

Worldwide, lung cancer is one of the most common cancers, with NSCLC making up 80 to 85& of all lung cancer cases. The main subtypes of NSCLC are adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and large cell carcinoma.

Among the most common driver mutations in NSCLC are alterations in EGFR, which is a receptor tyrosine kinase controlling cell growth and division. EGFR mutations are present in 10 to 15% of Western patients with NSCLC with adenocarcinoma histology and occur in 40 to 50% of Asian patients.

EGFR ex19del or EGFR L858R substitutions are the most common EGFR mutations.

The five-year survival rate for all people with advanced NSCLC and EGFR mutations treated with EGFR TKIs is less than 20%. Patients with EGFR ex19del or L858R mutations have a real-world five-year overall survival of 19%

FONTE: https://www.janssen.com/janssen-submits-supplemental-biologics-license-application-us-fda-seeking-approval-rybrevantr

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TUMORE AL POLMONE – Combinazione Amivantamab e Lazertinib versus Osimertinib nel cancro al polmone non a piccole cellule di nuova diagnosi positivo per mutazione di EGFR

Biomedicina

ESMO 2023

Combinazione Amivantamab e Lazertinib di Johnson & Johnson VERSUS Osimertinib di AstraZeneca nel cancro al polmone non a piccole cellule di nuova diagnosi positivo per mutazione di EGFR

Nello studio MARIPOSA, Amivantamab ( Rybrevant ) e Lazertinib ( Leclaza ) hanno ridotto il rischio di progressione o morte del 30% rispetto a Osimertinib ( Tagrisso ) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ), di nuova diagnosi, con mutazione nel gene EGFR.

Rispetto al gruppo Osimertinib, il regime Amivantamab – Lazertinib ha migliorato il tempo mediano di sopravvivenza senza progressione della malattia di 7,1 mesi, raggiungendo i 23,7 mesi.

Dallo studio è emerso che la combinazione Amivantamab e Lazertinib potrebbe diventare un nuovo standard di cura di prima linea per il tumore NSCLC in fase avanzata con mutazione di EGFR.

Tuttavia, la sfida a Tagrisso è appena iniziata, e potrebbe rivelarsi lunga. Uno dei parametri decisivi sarà il miglioramento della sopravvivenza globale.

Dalla combinazione Amivantamab e Lazertinib ci si aspetta una migliore sopravvivenza libera da progressione, dato il suo meccanismo d’azione. Lazertinib, come Osimertinib, è un inibitore a piccola molecola di EGFR. Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFRxMET, con MET noto come via di fuga di EGFR.

Per ora, la combinazione Amivantamab e Lazertinib ha mostrato una tendenza incoraggiante verso un’ulteriore estensione della vita dei pazienti, riducendo il rischio di morte del 20% rispetto a Osimertinib, sebbene il numero non abbia raggiunto la significatività statistica.

In precedenza un altro studio di fase 3 chiamato FLAURA2 aveva dimostrato che la combinazione di Osimertinib con la chemioterapia era in grado di ridurre il rischio di progressione o morte del 38% rispetto alla monoterapia con Osimertinib nel tumore NSCLC, coem trattamento di prima linea.

L’aggiunta della chemioterapia a Osimertinib aveva prolungato la sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 9 mesi.

Tagrisso è un farmaco orale con buona tollerabilità. Rybrevant, invece, come tutti gli anticorpi bispecifici, ha un profilo di sicurezza meno favorevole.

Fonte: Fierce Pharma, 2023

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TUMORE AL POLMONE – L’FDA ha approvato Keytruda per il cancro polmonare non-a-piccole cellule resecabile ( T maggiore o uguale a 4 cm o N+ ) in combinazione con chemioterapia nel setting neoadiuvante / adiuvante

Biomedicina

MSD

La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) resecabile ( T maggiore o uguale a 4 cm o positivo per linfonodi ) in combinazione con chemioterapia come trattamento neoadiuvante, poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo l’intervento chirurgico

I risultati dello studio KEYNOTE-671 hanno il potenziale di cambiare l’attuale paradigma terapeutico per il cancro polmonare non a piccole cellule resecabile di dimensioni superiori a 4 centimetri o con coinvolgimento linfonodale, offrendo un regime basato sull’immunoterapia che ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi in termini di sopravvivenza globale ( OS ) e sopravvivenza libera da eventi ( EFS ) rispetto a un regime placebo e chemioterapico.

Keytruda continua a cambiare il modo in cui il cancro polmonare non-a-piccole cellule viene trattato nella malattia precoce e metastatica, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

L’approvazione segna la sesta indicazione per Keytruda nel tumore NSCLC. Le altre cinque indicazioni per Keytruda nel cancro al polmone non a piccole cellule includono:

1) in combinazione con Pemeterxed e chemioterapia con Platino per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore NSCLC metastatico non-squamoso, senza aberrazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK;

2) in combinazione con Carboplatino e Paclitaxel oppure Paclitaxel legato alle proteine per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore NSCLC squamoso metastatico;

3) come agente singolo per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore NSCLC che esprimono PD-L1 [ percentuale di cellule tumorali che evidenziano espressione per PD-L1 ( TPS ) 1% o superiore ] come determinato da un test approvato dalla FDA, senza aberrazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK, e rappresenta lo stadio III in cui i pazienti non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, o metastatici;

4) come agente singolo per il trattamento di pazienti con tumore NSCLC metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 ( TPS 1% o superiore ) come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente Platino. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero avere una progressione della malattia con la terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere Keytruda;

5) come agente singolo per il trattamento adiuvante dopo resezione e chemioterapia a base di Platino per i pazienti adulti con tumore NSCLC in stadio IB ( T2a 4 cm o superiore ), II o IIIA.

ENGLISH VERSION

Patients with earlier stages of non-small cell lung cancer: Keytruda ( Pembrolizumab ) approved by FDA

FDA ( Food and Drug Administration ) has approved Keytruda based on Pembrolizumab for treatment of patients with resectable ( T greater than or equal to 4 cm or N+ ) non-small cell lung cancer ( NSCLC ) in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment, then continued as a single agent as adjuvant treatment after surgery

The results in the KEYNOTE-671 trial have the potential to change the current treatment paradigm for resectable non-small cell lung cancer that is greater than four centimeters or has lymph node involvement, by offering an immunotherapy-based regimen that has demonstrated statistically significant improvements in overall survival and event-free survival compared to a placebo and chemotherapy regimen.

Keytruda continues to change the way non-small cell lung cancer is treated across earlier and metastatic disease regardless of PD-L1 expression.

The approval marks the sixth NSCLC indication for Keytruda. The five other indications for Keytruda in NSCLC include:

1) in combination with Pemetrexed and Platinum chemotherapy for the first-line treatment of patients with metastatic nonsquamous NSCLC, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations;

2) in combination with Carboplatin and either Paclitaxel or Paclitaxel protein-bound for the first-line treatment of patients with metastatic squamous NSCLC;

3) as a single agent for the first-line treatment of patients with NSCLC expressing PD-L1 [ tumor proportion score ( TPS ) 1% or more ] as determined by an FDA-approved test, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations and is stage III where patients are not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation, or metastatic;

4) as a single agent for the treatment of patients with metastatic NSCLC whose tumors express PD-L1 ( TPS 1% or more ) as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or after Platinum-containing chemotherapy. Patients with EGFR or ALK genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving Keytruda; and

5) as a single agent for adjuvant treatment following resection and Platinum-based chemotherapy for adult patients with stage IB ( T2a 4 cm or more ), II, or IIIA NSCLC.

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M&A: Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics, rafforzando il proprio portafoglio oncologico

Biomedicina

BMS

Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics rafforzando il proprio portafoglio oncologico. Il farmaco di maggiore interesse commerciale nell’immediato è Krazati ( Adagrasib ) per il cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C

Bristol Myers Squibb ( BMS ) ha accettato di acquisire Mirati Therapeutics per un massimo di 5,8 miliardi di dollari.

L’accordo dà a BMS l’accesso al farmaco Krazati ( Adagrasib ) della Mirati, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense a dicembre 2022 come opzione terapeutica per gli adulti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

Il farmaco è attualmente in fase di valutazione anche per altre indicazioni, tra cui in combinazione con un inibitore di PD-1 come trattamento di prima linea per il cancro al polmone non-a-piccole cellule e come monoterapia nel cancro del pancreas precedentemente trattato.

Oltre a Krazati, la transazione include numerosi altri asset oncologici mirati, come MRTX1719, che secondo BMS ha mostrato dati di efficacia precoce incoraggianti in diversi tipi di tumore, tra cui tumore NSCLC e melanoma.

Secondo i termini dell’accordo, BMS acquisirà Mirati per 58 dollari per azione in contanti, per un valore patrimoniale totale di 4,8 miliardi di dollari.

Gli azionisti di Mirati riceveranno inoltre un diritto di valore contingente non-negoziabile per ogni azione detenuta, del valore potenziale di 12 dollari per azione in contanti, che rappresenta un’ulteriore opportunità di valore di 1 miliardo di dollari.

EMA, European Medicines Agency

Aggiornamento al 27 luglio 2023 – Il produttore di Krazati ha richiesto un riesame del parere dell’EMA del luglio 2023. Una volta ricevute le motivazioni della richiesta, l’Agenzia riesaminerà il proprio parere ed emetterà una raccomandazione finale.

21 luglio 2023 – Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati ( Adagrasib )

L’Agenzia europea per i medicinali, EMA, ha raccomandato il rifiuto della autorizzazione condizionata per Krazati, un medicinale destinato al trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) nello stadio avanzato con mutazione KRAS G12C.

Krazati è stato sviluppato come medicinale per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato quando le cellule tumorali presentano una particolare alterazione genetica ( mutazione ) nota come KRAS G12C. Era destinato ai pazienti che avevano già provato almeno un trattamento sistemico.

Krazati contiene il principio attivo Adagrasib e doveva essere disponibile sotto forma di compressa.

Le modifiche genetiche al gene KRAS possono produrre una proteina alterata che provoca la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Il principio attivo di Krazati, Adagrasib, si lega a questa proteina alterata all’interno delle cellule tumorali, rendendo la proteina inattiva e rallentando così la crescita e la diffusione delle cellule. Favorisce anche i processi che uccidono le cellule tumorali.

Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati

La Società produttrice ha presentato i risultati di uno studio principale che ha coinvolto 116 adulti affetti da tumore NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C che avevano ricevuto almeno un trattamento sistemico. Lo studio ha esaminato il numero di pazienti il cui cancro ha risposto parzialmente o completamente al trattamento e non ha confrontato Krazati con nessun altro trattamento.

Il Comitato per i medicinali ad uso umano dell’Agenzia ( CHMP ) ha osservato che non erano ancora disponibili dati completi per questo medicinale e che vi erano incertezze sull’efficacia di Krazati.

Sebbene la Società produttrice abbia richiesto un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, il medicinale non soddisfaceva i criteri per la concessione di questo tipo di autorizzazione. La Società produttrice non ha potuto dimostrare che Krazati soddisfi un bisogno insoddisfatto e non ha potuto giustificare l’immediata disponibilità del medicinale ai pazienti mentre erano ancora in attesa di ulteriori dati.

Fonte: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

ENGLISH VERSION

Update as of 27 July 2023 – The applicant for Krazati has requested a re-examination of EMA’s July 2023 opinion. Upon receipt of the grounds of the request, the Agency will re-examine its opinion and issue a final recommendation.

21 July 2023 – Refusal of the marketing authorisation for Krazati ( Adagrasib )

The European Medicines Agency ( EMA ) has recommended the refusal of the conditional marketing authorisation for Krazati, a medicine intended for treating advanced non-small cell lung cancer

( NSCLC ) with KRAS G12C mutation.

Krazati was developed as a medicine for treating adults with advanced non-small cell lung cancer

when the cancer cells have a particular genetic change ( mutation ) known as KRAS G12C. It

was intended for patients who had already tried at least one systemic treatment.

Krazati contains the active substance Adagrasib and was to be available as tablets.

Genetic changes to the KRAS gene can produce an altered protein that causes the uncontrolled growth of cancer cells. The active substance in Krazati, Adagrasib, attaches to this altered protein inside cancer cells, making the protein inactive and thereby slowing the growth and spread of the cells. It also encourages processes that kill the cancer cells.

Refusal of the marketing authorisation for Krazati

The company presented results from a main study involving 116 adults with advanced NSCLC with a KRAS G12C mutation who had received at least one systemic treatment. The study looked at the

number of patients whose cancer responded partially or completely to treatment and did not compare Krazati to any other treatment.

The Agency’s human medicines committee ( CHMP ) noted that comprehensive data for this medicine were not yet available and that there were uncertainties about how well the medicine worked.

Although the company applied for a conditional marketing authorisation, the medicine did not meet the criteria for granting this type of authorisation. The company could not show that Krazati fulfils an unmet need and could not justify making the medicine immediately available to patients while further data were still awaited.

Source: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

 

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ONCOPNEUMOLOGIA – Il Comitato degli Esperti della FDA critici nei confronti dei risultati dello studio registrativo di conferma per Lumakras

Biomedicina

Amgen.2

Il Comitato di Esperti della FDA statunitense ha mosso critiche allo studio regolatorio di conferma riguardante Lumakras ( Sotorasib ) di Amgen per il cancro al polmone con mutazione del gene KRAS

I consulenti della Agenzia regolatoria statunitense Food and Drug Administration ( FDA ) hanno dichiarato che non è possibile fare affidamento sui dati di uno studio in fase avanzata, riguardanti il farmaco Lumakras di Amgen, sollevando interrogativi sull’imminente decisione dell’Agenzia riguardo alla concessione dell’approvazione tradizionale ( definitiva ) del farmaco per un tipo di cancro polmonare avanzato.

Lumakras, il cui principio attivo è Sotorasib, era stato approvato dalla FDA nel 2021 secondo un percorso accelerato, con i dati di conferma come condizione per ottenere l’approvazione definitiva.

L’obiettivo principale dello studio di conferma era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), ovvero quanto tempo prima che la malattia iniziasse a peggiorare, ma la FDA ha messo in dubbio alcune procedure utilizzate nella conduzione dello studio.

Un portavoce della FDA ha comunicato che l’FDA non può commentare i prossimi passi, ma per ora intende mantenere il farmaco disponibile per i pazienti. 

Gli Esperti consulenti della FDA hanno votato 10 a 2, affermando che non si poteva fare affidamento sull’obiettivo principale dello studio di conferma ( sopravvivenza libera da progressione ) in fase avanzata per valutare i benefici di Lumakras.

Gran parte della discussione del Comitato di Esperti era incentrata sul fatto che i ricercatori dello studio permettessero a troppi pazienti di passare dal braccio di trattamento a quello di controllo.

I dati dello studio di conferma hanno dimostrato che Lumakras ha ridotto il rischio di progressione della malattia nei pazienti con cancro polmonare avanzato con mutazione KRAS G12C del 34% rispetto alla chemioterapia.

Lumakras non ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza globale, ma Amgen ha affermato che lo studio non era stato progettato per dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

La decisione del Panel di Esperti è in linea con la valutazione dei revisori dello staff della FDA, che avevano dichiarato che i dati dello studio potrebbero essere distorti e potrebbero non essere sufficienti a confermare i benefici di Lumakras.

Sono stati segnalati diversi problemi con lo studio, incluso il modo in cui è stato condotto e la perdita di dati di follow-up da parte dei pazienti che hanno ritirato il consenso.

Lumakras è approvato per il trattamento del cancro al polmone in fase avanzata nei pazienti con mutazioni del gene KRAS la cui malattia è peggiorata dopo la chemioterapia o altri trattamenti.

La FDA concede l’approvazione accelerata laddove vi sia un’esigenza insoddisfatta e i dati dimostrino che è probabile che il farmaco funzioni.

L’Agenzia richiede che siano condotti studi di conferma per dimostrare la sicurezza e l’efficacia al fine di ricevere l’approvazione definitiva.

Lumakras è un farmaco orale progettato per colpire una forma mutata di un gene noto come KRAS che è presente in circa il 13% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ), il tipo più comune di cancro ai polmoni, e meno frequentemente in alcuni altri tumori solidi .

Si prevede che la FDA, che generalmente segue i consigli dei suoi gruppi di Esperti, ma non è obbligata a farlo, prenda una decisione sull’approvazione tradizionale del farmaco di Amgen entro il 24 dicembre 2023.

Fonte: Reuters, 2023 [ LINK: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-panel-gives-thumbs-down-approval-amgen-lung-cancer-drug-2023-10-05/ ]

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TUMORE POLMONARE CON MUTAZIONE IN KRAS: Bias nello studio CodeBreak 200 di Amgen secondo FDA – Bloomberg: Sanofi interessata a Mirati, rivale di Amgen

Biomedicina

Sanofi.3

Bloomberg: Sanofi valuta l’acquisto di Mirati mentre la battaglia sui farmaci contro i tumori con mutazioni in KRAS entra in una nuova fase dopo le critiche del Comitato ODAC dell’FDA allo studio CodeBreak 200 di Amgen.
C’è attesa per le decisioni dell’FDA su Lumakras. Per ora non è previsto il ritiro del farmaco, è più probabile l’effettuazione di un altro studio per ottenere l’approvazione definitiva

Sanofi sta valutando una potenziale acquisizione di Mirati, riferisce Bloomberg. Non è chiaro se le due società abbiano avviato trattative.

In precedenza si diceva che Mirati fosse un obiettivo di fusioni e acquisizioni tra le aziende Big Pharma. Ma i primi dati sulla combinazione dell’inibitore di KRAS Krazati [ Adagrasib ] di Mirati e dell’inibitore di PD-1 Keytruda [ Pembrolizumab ] di Merck ( MSD ) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato hanno deluso i clinici e hanno messo in dubbio il potenziale di mercato complessivo di Krazati.

In agosto 2023, Mirati ha confermato l’intenzione di condurre uno studio di fase 3 con la combinazione Krazati-Keytruda nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione KRAS G12C che presentano alti livelli di espressione di PD- L1. Questo per Mirati potrebbe essere un mercato di successo.

Il rapporto di Bloomberg sull’intenzione di Sanofi di acquisire Mirati, è arrivato lo stesso giorno in cui Amgen, rivale di Mirati nei tumori KRAS-mutati, ha ricevuto la bocciatura del Comitato consultivo della FDA composto da Esperti esterni per uno studio su Lumakras [ Sotorasib ].

Il farmaco di Amgen aveva mostrato un beneficio nel ritardare la progressione della malattia o la morte rispetto alla chemioterapia nello studio CodeBreak 200 di conferma registrativo nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C. Ma una revisione interna della FDA ha evidenziato diversi problemi di “bias sistemico” nello studio.

Gli Esperti esterni dell’FDA hanno votato 10-2 affermando di non essere in grado di interpretare correttamente l’endpoint primario dello studio in fase avanzata di Amgen, denominato CodeBreak 200.

L’FDA, tuttavia, non sembrerebbe intenzionata a mettere fuori mercato Lumakras in questo momento

In passato, una grave tossicità epatica aveva costretto Amgen ad abbandonare la combinazione Lumarkas con Keytruda, mentre questo effetto collaterale appare gestibile per Krazati.

https://www.fiercepharma.com/pharma/sanofi-weighs-mirati-buy-kras-cancer-drug-battle-enters-new-phase-bloomberg

Gli Esperti della FDA hanno bocciato lo studio CodeBreak 200 riguardante Lumakras, ma per ora il ritiro dal mercato del farmaco sembra improbabile

L’Agenzia regolatoria statunitense FDA ( Food and Drug Adminsitration ) non sembra avere intenzione di mettere fuori mercato il farmaco di Amgen dopo la sua approvazione accelerata nel 2021, almeno non immediatamente, hanno detto i funzionari dell’Agenzia durante l’incontro di giovedì.

Il Comitato consultivo sui farmaci oncologici ( ODAC ) della FDA si è riunito giovedì per valutare i lo studio clinico di fase 3 CodeBreak 200 sul primo inibitore del KRAS Lumakras.

Il giudizio finale è stato negativo ( 10 contro versus 2 a favore ), ma, nonostante questo sembra che Lumakras probabilmente manterrà la sua approvazione accelerata, per ora.

Il gruppo di Esperti esterni ha valutato un’unica domanda: se l’endpoint primario di CodeBreak, ovvero la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), potesse essere interpretato in modo affidabile nello studio di Amgen. Complessivamente, 10 partecipanti al Panel hanno votato “no” e 2 hanno votato “sì”. Non ci sono state astensioni.

Durante l’incontro di giovedì, i funzionari della FDA hanno sottolineato che non stavano chiedendo di convertire l’approvazione accelerata di Lumakras in una approvazione completa e tradizionale. Piuttosto, la FDA è più preoccupata per la messa in discussione dell’adeguatezza complessiva dello studio.

Alla luce di questa posizione, sembra probabile che la FDA potrebbe chiedere ad Amgen di eseguire un altro studio di conferma su Lumakras

Mark Conaway della School of Medicine dell’Università della Virginia ( Stati Uniti ), che ha votato no, ha ammesso che nessuno si aspetta uno studio perfetto, ma è ragionevole aspettarsi che gli studi abbiano ” un piccolo numero di problemi nella procedura e un effetto sufficientemente ampio da resistere alle incertezze causate da tali questioni ”. CodeBreak 200, da parte sua, presenta lo scenario opposto: “ un gran numero di problemi che offuscano l’interpretazione di un piccolo effetto osservato ”.

William Gradishar del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Feinberg School of Medicine della Northwestern University ( Stati Uniti ), ha votato contro la sperimentazione clinica di Amgen ma ha sottolineato che Lumakras è attivo ed è ” certamente un farmaco più accettabile, nel complesso, rispetto a Docetaxel ” grazie ai suoi limitati effetti collaterali e alla somministrazione orale più semplice rispetto alla chemioterapia.

La FDA, da parte sua, all’inizio di questa settimana aveva segnalato ” problemi nella conduzione dello studio, alti tassi di censura, perdita di follow-up dei pazienti che hanno ritirato il consenso e potenziale perdita di randomizzazione ” che potrebbero impedire un’analisi adeguata dello studio di fase 3 di Amgen.

https://www.fiercepharma.com/pharma/amgens-lumakras-flunks-fda-expert-meeting-market-withdrawal-looks-unlikely-now

Fonte: Fierce Pharma ( Sintesi dei testi )

 

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TUMORE AL POLMONE – Enhertu nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2. Prossima approvazione in Europa

Biomedicina

AstraZeneca Daiichi-Sankyo–

Enhertu ( Trastuzumab deruxtecan ) per i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione HER2 in fase avanzata. Raccomandato per l’approvazione nell’Unione Europea dal Comitato scientifico dell’EMA ( European Medicines Agency )

La raccomandazione del Comitato scientifico ( CHMP ) dell’Agenzia regolatoria europea EMA, di Enhertu ( Trastuzumab deruxtecan ) si basa sui risultati dello studio DESTINY-Lung02 che hanno dimostrato che Enhertu ha ottenuto risposte tumorali forti e durature nella malattia tumorale con mutazione HER2, precedentemente trattata

Enhertu ha mostrato un tasso di risposta obiettiva confermato del 49% e una durata mediana della risposta di 16,8 mesi

Il cancro polmonare non-a-piccole cellule con mutazione HER2 è una forma aggressiva di cancro polmonare che spesso colpisce i pazienti più giovani e ha una prognosi sfavorevole, con terapie approvate limitate.

Enhertu è la prima terapia a dimostrare una risposta tumorale forte e duratura nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione HER2 precedentemente trattato, convalidando HER2 come bersaglio nel cancro del polmone e supportando il potenziale di fornire un’opzione tanto necessaria per questi pazienti.

ENGLISH VERSION

Enhertu for patients with HER2-mutant advanced non-small cell lung cancer. Recommended for approval in the European Union by CHMP

Enhertu’s recommendation is based on DESTINY-Lung02 trial results which have shown Enhertu has achieved strong and durable tumour responses in previously treated HER2-mutant disease

Enhertu showed a confirmed objective response rate of 49% and median duration of response of 16.8 months

HER2-mutant non-small cell lung cancer is an aggressive form of lung cancer that often affects younger patients and has a poor prognosis, with limited approved therapies.

Enhertu is the first therapy to demonstrate a strong and durable tumour response in patients with previously treated HER2-mutant advanced non-small cell lung cancer, validating HER2 as an actionable target in lung cancer and supporting the potential to provide a much-needed option for these patients.

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TUMORE AL POLMONE – Sopravvivenza a 6 anni con la doppia immunoterapia a base di Nivolumab e Ipilumumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

Biomedicina

BMS

Risultati positivi a 6 anni per la combinazione Opdivo / Yervoy nel cancro del polmone non a piccole cellule

Sono stati presentati i risultati di follow-up a 6 anni di uno studio in fase avanzata su Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ) in alcuni pazienti con cancro del polmone.

Lo studio di fase 3 CheckMate-227 ha valutato la doppia immunoterapia rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) metastatico, indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Dai risultati è emerso che la combinazione immunoterapica ha continuato a dimostrare benefici durevoli in termini di sopravvivenza a lungo termine.

Nei pazienti con livelli di espressione tumorale di PD-L1 pari o superiori all’1% ( popolazione dell’endpoint primario ) il tasso di sopravvivenza a 6 anni per Nivolumab più Ipilimumab è stato del 22%, contro il 13% per la sola chemioterapia.

Inoltre, un’analisi esplorativa tra i pazienti con livelli di espressione di PD-L1 inferiori all’1%, ha mostrato una sopravvivenza a 6 anni tre volte maggiore tra i pazienti trattati con il regime Nivolumab, rispetto al gruppo chemioterapia.

Il profilo di sicurezza della combinazione è rimasto coerente con i dati precedentemente riportati dallo studio senza che siano stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule è il tipo più comune di cancro ai polmoni e rappresenta fino all’85% delle diagnosi.

Le combinazioni a base di Opdivo più Yervoy hanno mostrato benefici significativi in termini di sopravvivenza globale anche nel melanoma metastatico, nel carcinoma a cellule renali avanzato, nel mesotelioma pleurico maligno e nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago.

Fonte: Conferenza mondiale sul cancro al polmone IASLC 2023

 

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INTELLIGENZA ARTIFICIALE – L’impegno del Mario Negri nella ricerca sull’intelligenza artificiale in medicina

Biomedicina

Mario Negri Istituto

 

L’Istituto Mario Negri è impegnato in due studi che sviluppano o adottano strumenti di intelligenza artificiale, tra questi lo studio I3Lung

LO STUDIO I3LUNG NEL TUMORE AL POLMONE

Lo studio I3LUNG è un Progetto europeo che ha come obiettivo l’implementazione delle cure mediche personalizzate con l’intelligenza artificiale, per i pazienti con tumore al polmone. Il Progetto coinvolge sei centri clinici di eccellenza per la cura del tumore del polmone ( Italia, Germania, Spagna, Grecia, Israele, USA ) e vede la partecipazione di 16 tra le migliori organizzazioni europee e internazionali in ambito oncologico.

I3LUNG mira a creare uno strumento decisionale all’avanguardia che aiuterà sia i medici che i loro pazienti a selezionare la migliore cura, sia per efficacia che per risposta ai loro specifici bisogni e necessità.

Il Progetto utilizzerà l’intelligenza artificiale, in particolare le metodologie dette di apprendimento profondo e approfondimento automatico ( Deep Learning e Machine Learning ) per analizzare a pieno tutta la grande quantità di informazioni disponibili per questo tumore.

Verranno raccolte le caratteristiche cliniche, genetiche e molecolari, le immagini radiologiche e le caratteristiche del tumore già disponibili per 2.000 pazienti arruolati in studi clinici nei Centri partecipanti al Progetto.

È inoltre previsto uno studio psicologico per sviluppare uno strumento di supporto alla decisione medica.

Eugenio Santoro – Laboratorio di Informatica Medica – Dipartimento di Epidemiologia medica

https://www.marionegri.it/magazine/intelligenza-artificiale-medicina

 

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TUMORE AL POLMONE – Rischio tubercolosi con il farmaco oncologico Gavreto a base di Pralsetinib

Biomedicina

 

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Gavreto

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Nei pazienti trattati con Pralsetinib è stata segnalata tubercolosi, principalmente extrapolmonare. Prima di iniziare il trattamento i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione per la ricerca di tubercolosi attiva e inattiva ( latente ), in accordo alle raccomandazioni e procedure locali

Nei pazienti con tubercolosi attiva o latente, la terapia antimicobatterica standard deve essere avviata prima dell’inizio del trattamento con Gavreto

Gavreto è un medicinale antitumorale indicato per il trattamento degli adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato causato da alterazioni del gene RET ( noto come NSCLC positivo alla fusione RET ) e che non sono stati trattati con un inibitore di RET.

Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie europee ( EMA ) e l’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA )

 

Approfondimenti su Gavreto

Gavreto a base di Pralsetinib nel trattamento degli adulti con tumore del polmone non-a-piccole cellule RET-positivo in stadio avanzato

Gavreto è un medicinale antitumorale indicato per il trattamento degli adulti con cancro del polmone non-a-piccole cellule in stadio avanzato, causato da alterazioni di un gene denominato RET ( noto come NSCLC positivo per la fusione di RET ), che non sono stati trattati con un inibitore di RET.

Gavreto contiene il principio attivo Pralsetinib.

Gavreto è disponibile sotto forma di capsule. La dose raccomandata è di 400 mg al giorno da assumere con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto.

Il principio attivo di Gavreto, Pralsetinib, è un inibitore di RET appartenente a una classe più ampia di medicinali antitumorali noti come inibitori della tirosin-chinasi. …. CONTINUA su FARMACI.NET

 

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