Biomedicina – Medicina di Precisione by Xagena
Novartis ha stipulato un accordo di licenza esclusiva con Arvinas per lo sviluppo e la commercializzazione della terapia per il cancro alla prostata in fase clinica, per un valore di oltre 1 miliardo di dollari.
Il candidato, ARV-766, è un degradatore del recettore degli androgeni ( AR ) di seconda generazione che ha dimostrato attività in modelli di tumori AR wild-type e tumori con mutazioni o amplificazione del recettore degli androgeni.
Arvinas utilizza la sua piattaforma proprietaria PROTAC Discovery Engine per progettare degradatori proteici mirati, progettati per sfruttare il sistema naturale di smaltimento delle proteine dell’organismo per degradare e rimuovere le proteine che causano malattie.
La transazione include anche la vendita del programma preclinico AR-V7 di Arvinas, una variante di giunzione del recettore degli androgeni.
Secondo i termini degli accordi, Novartis sarà responsabile dello sviluppo clinico e della commercializzazione a livello mondiale di ARV-766 e deterrà tutti i diritti di ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di AR-V7.
In cambio, Arvinas riceverà un pagamento anticipato di 150 milioni di dollari e avrà diritto a ricevere ulteriori pagamenti legati allo sviluppo e alla sua commercializzazione fino a 1 miliardo di dollari, nonché royalties a scaglioni per ARV-766.
L’accordo arriva appena due mesi dopo che Novartis aveva annunciato che avrebbe acquisito MorphoSys per 2,7 miliardi di euro, segnando un impulso significativo alla pipeline oncologica di Novartis.
L’accordo dà a Novartis l’accesso a Pelabresib ( CPI-0610 ), un farmaco che è in valutazione associato a Ruxolitinib ( Jakafi / Jakavi ) di Incyte come trattamento per la mielofibrosi, un raro tumore ematologico.
L’acquisizione include anche Tulmimetostat ( CPI-0209 ), un doppio inibitore in fase iniziale delle proteine EZH1/EZH2 attualmente in fase di test su pazienti con tumori solidi o linfomi.
Fonte: Novartis 2024
Una revisione racconta lo sviluppo e il futuro delle molecole PROTAC, con la loro possibilità di colpire bersagli proteici finora impossibili da ‘intercettare’ con piccole molecole convenzionali.
Alcune proteine con un ruolo nei tumori e in altre patologie sono ‘inattaccabili’ da parte delle piccole molecole convenzionali usate come inibitori, ma in un prossimo futuro potrebbero diventare anche loro bersaglio di terapie grazie alla degradazione proteica mirata, una modalità terapeutica emergente di cui racconta origini, sviluppi e possibile futuro una review uscita su Nature Reviews Drug Discovery.
Una classe di molecole che possono rendere possibile la modulazione di proteine-bersaglio grazie alla degradazione proteica mirata sono i degradatori proteici per la proteolisi mirata alla chimera o PROTAC: si tratta di piccole molecole eterobifunzionali composte da due domini attivi e un linker, in cui un ligando recluta e lega la proteina di interesse, l’altro recluta e lega una E3 ubiquitina-ligasi. Il legame simultaneo porta all’ubiquitinazione della proteina bersaglio e la sua successiva degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteasoma, mentre la molecola PROTAC è riciclata e può legarsi a un’altra proteina-bersaglio.
Oggi, a 20 anni dalle prime PROTAC, la tecnologia è passata dall’accademia all’industria e nel 2019 la prima PROTAC è stata sottoposta a test clinici; nel 2020 i risultati degli studi clinici hanno fornito la prima verifica clinica per questa modalità di intervento contro due bersagli molecolari tumorali ben noti, il recettore per gli estrogeni e il recettore per gli androgeni.
La degradazione proteica mirata è pertanto una nuova modalità terapeutica che potrebbe rivelarsi la chiave per riuscire a colpire bersagli proteici finora impossibili da intercettare con farmaci, inoltre le possibilità con le PROTAC sono molte, tante sono anche biodisponibili per via orale e hanno un’ampia penetrazione nei tessuti.
Fonte: Fondazione Gianni Bonadonna 2022
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Le nuove analisi dello studio ARASENS hanno continuato a confermare l’efficacia e il favorevole profilo di sicurezza di Darolutamide ( Nubeqa ) nel tumore della prostata ormono-sensibile metastatico, specialmente nei pazienti con malattia ad alto volume o ad alto rischio.
I migliori risultati con Darolutamide si ottengono con i pazienti affetti da malattia ad alto volume o ad alto rischio
La malattia ad alto volume è definita come metastasi viscerali e/o 4 o più metastasi ossee con almeno 1 al di fuori della colonna vertebrale / pelvi
[ High-volume disease is defined as visceral metastases and/or four or more bone metastases with at least one beyond the vertebral column / pelvis ]
La malattia ad alto rischio è definita come 2 o più fattori di rischio: punteggio Gleason di 8 o valore superiore, 3 o più lesioni ossee, e presenza di metastasi viscerali misurabili
[ High-risk disease is defined as two or more risk factors from among Gleason score greater than or equal to 8, three or more bone lesions, and presence of measurable visceral metastases ]
European Commission granted approval of Nubeqa ( Darolutamide ) for the treatment of patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer ( mHSPC ). Approval is based on phase III ARASENS trial data ]
Nubeqa
Nubeqa è approvato in più di 80 Paesi in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e Cina, per il trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico non-metastatico resistente alla castrazione ( nmCRPC ), ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica.
È inoltre approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni ( mHSPC ) in una serie di mercati tra cui Stati Uniti, Unione Europeo e Giappone.
La Darolutamide è oggetto di ulteriori studi in vari stadi del cancro alla prostata, tra cui lo studio di fase III ARANOTE che sta valutando la terapia con Darolutamide più la terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) rispetto alla sola ADT per tumore mHSPC, nonché gli studi australiani e neozelandesi sul cancro urogenitale e prostatico.
Lo studio di fase III DASL-HiCAP ( ANZUP1801 ) sta valutando la Darolutamide come trattamento adiuvante per il carcinoma prostatico localizzato con un rischio molto elevato di recidiva.
Inoltre, è previsto anche uno studio per esplorare il potenziale della Darolutamide nella fase iniziale per i pazienti che hanno sperimentato un aumento dei livelli di antigene prostatico specifico ( PSA ) a seguito di intervento chirurgico o radioterapia.
English Version
Nubeqa is approved in more than 80 countries around the world, including the U.S., European Union, Japan and China, for the treatment of patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer ( nmCRPC ), who are at high risk of developing metastatic disease.
It is also approved for the treatment of patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer ( mHSPC ) in a number of markets including the U.S, European Union and Japan.
Darolutamide is being investigated in further studies across various stages of prostate cancer, including in the ARANOTE phase III trial evaluating Darolutamide plus androgen deprivation therapy ( ADT ) versus ADT alone for mHSPC, as well as the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group ( ANZUP ) led international phase III co-operative group DASL-HiCaP ( ANZUP1801 ) trial evaluating Darolutamide as an adjuvant treatment for localized prostate cancer with very high risk of recurrence.
In addition, a study to explore the potential of Darolutamide in the early setting for patients who have experienced a rise in their prostate specific antigen ( PSA ) levels following surgery or radiation, is also planned.
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