Biomedicina – Medicina di Precisione by Xagena
Novartis ha stipulato un accordo di licenza esclusiva con Arvinas per lo sviluppo e la commercializzazione della terapia per il cancro alla prostata in fase clinica, per un valore di oltre 1 miliardo di dollari.
Il candidato, ARV-766, è un degradatore del recettore degli androgeni ( AR ) di seconda generazione che ha dimostrato attività in modelli di tumori AR wild-type e tumori con mutazioni o amplificazione del recettore degli androgeni.
Arvinas utilizza la sua piattaforma proprietaria PROTAC Discovery Engine per progettare degradatori proteici mirati, progettati per sfruttare il sistema naturale di smaltimento delle proteine dell’organismo per degradare e rimuovere le proteine che causano malattie.
La transazione include anche la vendita del programma preclinico AR-V7 di Arvinas, una variante di giunzione del recettore degli androgeni.
Secondo i termini degli accordi, Novartis sarà responsabile dello sviluppo clinico e della commercializzazione a livello mondiale di ARV-766 e deterrà tutti i diritti di ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di AR-V7.
In cambio, Arvinas riceverà un pagamento anticipato di 150 milioni di dollari e avrà diritto a ricevere ulteriori pagamenti legati allo sviluppo e alla sua commercializzazione fino a 1 miliardo di dollari, nonché royalties a scaglioni per ARV-766.
L’accordo arriva appena due mesi dopo che Novartis aveva annunciato che avrebbe acquisito MorphoSys per 2,7 miliardi di euro, segnando un impulso significativo alla pipeline oncologica di Novartis.
L’accordo dà a Novartis l’accesso a Pelabresib ( CPI-0610 ), un farmaco che è in valutazione associato a Ruxolitinib ( Jakafi / Jakavi ) di Incyte come trattamento per la mielofibrosi, un raro tumore ematologico.
L’acquisizione include anche Tulmimetostat ( CPI-0209 ), un doppio inibitore in fase iniziale delle proteine EZH1/EZH2 attualmente in fase di test su pazienti con tumori solidi o linfomi.
Fonte: Novartis 2024
Una revisione racconta lo sviluppo e il futuro delle molecole PROTAC, con la loro possibilità di colpire bersagli proteici finora impossibili da ‘intercettare’ con piccole molecole convenzionali.
Alcune proteine con un ruolo nei tumori e in altre patologie sono ‘inattaccabili’ da parte delle piccole molecole convenzionali usate come inibitori, ma in un prossimo futuro potrebbero diventare anche loro bersaglio di terapie grazie alla degradazione proteica mirata, una modalità terapeutica emergente di cui racconta origini, sviluppi e possibile futuro una review uscita su Nature Reviews Drug Discovery.
Una classe di molecole che possono rendere possibile la modulazione di proteine-bersaglio grazie alla degradazione proteica mirata sono i degradatori proteici per la proteolisi mirata alla chimera o PROTAC: si tratta di piccole molecole eterobifunzionali composte da due domini attivi e un linker, in cui un ligando recluta e lega la proteina di interesse, l’altro recluta e lega una E3 ubiquitina-ligasi. Il legame simultaneo porta all’ubiquitinazione della proteina bersaglio e la sua successiva degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteasoma, mentre la molecola PROTAC è riciclata e può legarsi a un’altra proteina-bersaglio.
Oggi, a 20 anni dalle prime PROTAC, la tecnologia è passata dall’accademia all’industria e nel 2019 la prima PROTAC è stata sottoposta a test clinici; nel 2020 i risultati degli studi clinici hanno fornito la prima verifica clinica per questa modalità di intervento contro due bersagli molecolari tumorali ben noti, il recettore per gli estrogeni e il recettore per gli androgeni.
La degradazione proteica mirata è pertanto una nuova modalità terapeutica che potrebbe rivelarsi la chiave per riuscire a colpire bersagli proteici finora impossibili da intercettare con farmaci, inoltre le possibilità con le PROTAC sono molte, tante sono anche biodisponibili per via orale e hanno un’ampia penetrazione nei tessuti.
Fonte: Fondazione Gianni Bonadonna 2022
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Sono stati presentati gli esiti di malattia a 10 anni utilizzando aggiornamenti dei gruppi di rischio e delle definizioni di fallimento biochimico.
Uomini con adenocarcinoma prostatico ad alto e medio rischio definito dal protocollo sono stati assegnati in modo casuale a ricevere C-IMRT ( 76 Gy in 38 frazioni ) o H-IMRT ( 70.2 Gy in 26 frazioni ).
A tutti gli uomini con malattia ad alto rischio sono stati prescritti 24 mesi di terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) e sono stati sottoposti a irradiazione dei linfonodi.
Agli uomini con rischio intermedio sono stati prescritti 4 mesi di terapia ADT a discrezione del medico curante.
L’endpoint primario era l’incidenza cumulativa di tasso di fallimento biochimico e/o clinico.
Sono stati confrontati gli esiti della malattia e la mortalità generale per braccio di trattamento, con analisi di sensibilità per aggiustamento del gruppo di rischio NCCN ( National Comprehensive Cancer Network ).
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