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FARMACI PROTAC – Novartis investe sui degradatori del recettore degli androgeni per il cancro alla prostata con un accordo di licenza esclusiva con Arvinas

Biomedicina

Novartis Oncology

Degradatore proteico del recettori degli androgeni ARV-766 per il trattamento del tumore alla prostata – PROTAC Androgen Receptor ( AR ) Protein Degrader ARV-766 for the Treatment of Prostate Cancer

Novartis ha stipulato un accordo di licenza esclusiva con Arvinas per lo sviluppo e la commercializzazione della terapia per il cancro alla prostata in fase clinica, per un valore di oltre 1 miliardo di dollari.

Il candidato, ARV-766, è un degradatore del recettore degli androgeni ( AR ) di seconda generazione che ha dimostrato attività in modelli di tumori AR wild-type e tumori con mutazioni o amplificazione del recettore degli androgeni.

Arvinas utilizza la sua piattaforma proprietaria PROTAC Discovery Engine per progettare degradatori proteici mirati, progettati per sfruttare il sistema naturale di smaltimento delle proteine dell’organismo per degradare e rimuovere le proteine che causano malattie.

La transazione include anche la vendita del programma preclinico AR-V7 di Arvinas, una variante di giunzione del recettore degli androgeni.

Secondo i termini degli accordi, Novartis sarà responsabile dello sviluppo clinico e della commercializzazione a livello mondiale di ARV-766 e deterrà tutti i diritti di ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di AR-V7.

In cambio, Arvinas riceverà un pagamento anticipato di 150 milioni di dollari e avrà diritto a ricevere ulteriori pagamenti legati allo sviluppo e alla sua commercializzazione fino a 1 miliardo di dollari, nonché royalties a scaglioni per ARV-766.

Acquisizione di MorphoSys

L’accordo arriva appena due mesi dopo che Novartis aveva annunciato che avrebbe acquisito MorphoSys per 2,7 miliardi di euro, segnando un impulso significativo alla pipeline oncologica di Novartis.

L’accordo dà a Novartis l’accesso a Pelabresib ( CPI-0610 ), un farmaco che è in valutazione associato a Ruxolitinib ( Jakafi / Jakavi ) di Incyte come trattamento per la mielofibrosi, un raro tumore ematologico.

L’acquisizione include anche Tulmimetostat ( CPI-0209 ), un doppio inibitore in fase iniziale delle proteine EZH1/EZH2 attualmente in fase di test su pazienti con tumori solidi o linfomi.

Fonte: Novartis 2024

La degradazione proteica mirata per agire su bersagli finora ritenuti impossibili

Una revisione racconta lo sviluppo e il futuro delle molecole PROTAC, con la loro possibilità di colpire bersagli proteici finora impossibili da ‘intercettare’ con piccole molecole convenzionali.

Alcune proteine con un ruolo nei tumori e in altre patologie sono ‘inattaccabili’ da parte delle piccole molecole convenzionali usate come inibitori, ma in un prossimo futuro potrebbero diventare anche loro bersaglio di terapie grazie alla degradazione proteica mirata, una modalità terapeutica emergente di cui racconta origini, sviluppi e possibile futuro una review uscita su Nature Reviews Drug Discovery.

Una classe di molecole che possono rendere possibile la modulazione di proteine-bersaglio grazie alla degradazione proteica mirata sono i degradatori proteici per la proteolisi mirata alla chimera o PROTAC: si tratta di piccole molecole eterobifunzionali composte da due domini attivi e un linker, in cui un ligando recluta e lega la proteina di interesse, l’altro recluta e lega una E3 ubiquitina-ligasi. Il legame simultaneo porta all’ubiquitinazione della proteina bersaglio e la sua successiva degradazione da parte del sistema ubiquitina-proteasoma, mentre la molecola PROTAC è riciclata e può legarsi a un’altra proteina-bersaglio.

Oggi, a 20 anni dalle prime PROTAC, la tecnologia è passata dall’accademia all’industria e nel 2019 la prima PROTAC è stata sottoposta a test clinici; nel 2020 i risultati degli studi clinici hanno fornito la prima verifica clinica per questa modalità di intervento contro due bersagli molecolari tumorali ben noti, il recettore per gli estrogeni e il recettore per gli androgeni.

La degradazione proteica mirata è pertanto una nuova modalità terapeutica che potrebbe rivelarsi la chiave per riuscire a colpire bersagli proteici finora impossibili da intercettare con farmaci, inoltre le possibilità con le PROTAC sono molte, tante sono anche biodisponibili per via orale e hanno un’ampia penetrazione nei tessuti.

Fonte: Fondazione Gianni Bonadonna 2022

 

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TUMORI SOLIDI HER2-POSITIVI – Enhertu ha ottenuto l’approvazione della FDA per i tumori solidi che esprimono HER2. Nuovo approccio agnostico alla terapia dei tumori

Biomedicina

AstraZeneca Daiichi-Sankyo

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L’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato l’uso del coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) Enhertu a base di Trastuzumab deruxtecan, per tutti i tumori solidi HER2-positivi, per la prima volta sia per gli inibitori di HER2 che per gli ADC

Enhertu, il cui principio attivo è Trastuzumab deruxtecan, può essere impiegato per trattare pazienti adulti con tumori solidi HER2-positivi ( IHC 3+ ) non-resecabili o metastatici che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico e non dispongono di opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti.

E’ la quinta approvazione da parte della FDA per Enhertu, che è già stato approvato per i tumori alla mammella, allo stomaco e ai polmoni HER2-positivi, nonché per il carcinoma mammario HER2-basso ( a bassa espressione di HER2 ).

Sebbene questi tre tumori rappresentino la maggior parte dei tumori solidi HER2-positivi, la nuova indicazione comporta che Enhertu potrebbe ora essere utilizzato anche in altri tumori associati a mutazioni HER2, inclusi alcuni tumori della vescica, del pancreas, del colon-retto e delle ovaie.

Individualmente, i tumori aggiuntivi rappresentano popolazioni di pazienti relativamente piccole, ma collettivamente potrebbero rappresentare una notevole opportunità di mercato per Enhertu.

La nuova indicazione si è basata sui dati di sottogruppi di tre studi clinici, DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 e DESTINY-CRC02, ed è stata concessa dopo una revisione prioritaria da parte della FDA.

I risultati di DESTINY-PanTumor02 sono stati presentati al congresso ASCO del 2023 e hanno rivelato un tasso di risposta complessivo del 51% con Enhertu, con una durata mediana della risposta di poco più di 19 mesi. Lo studio ha incluso pazienti con cancro HER2-positivo del tratto biliare, della vescica, della cervice, dell’endometrio, dell’ovaio e del pancreas; molti di questi tumori erano stati pesantemente pretrattati.

Sono state riscontrate differenze tra i sottogruppi, con un beneficio minore osservato nel cancro del pancreas.

La nuova indicazione aumenta l’importanza dei test per i biomarcatori, incluso HER2, in un’ampia gamma di tumori per garantire che questi pazienti con cancro avanzato con poche opzioni terapeutiche, sappiano se un farmaco mirato, ad esempio, contro HER2 possa essere impiegato.

Sebbene la FDA abbia precedentemente approvato altri farmaci con indicazioni tumore-agnostiche basate su altri biomarcatori, tra cui mutazioni NTRK, MSI-H o dMMR, l’HER2 è più comunemente riscontrato, con una incidenza fino al 7% dei tumori del colon-retto e del 12% in alcune forme del cancro alla vescica.

Enhertu è già un blockbuster, con vendite raddoppiate fino a circa 2,5 miliardi di dollari nel 2023; il prodotto potrebbe raggiungere un fatturato di 6 miliardi di dollari all’anno al suo apice.

AstraZeneca aveva pagato in anticipo 1,35 miliardi di dollari per ottenere la licenza Enhertu da Daiichi Sankyo nel 2019 in un accordo che potrebbe valere fino a 6,9 miliardi di dollari.

Fonte: AstraZeneca e Daiichi Sankyo, 2024

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CARCINOMA POLMONARE – Il regime Keytruda ha ottenuto l’approvazione nell’Unione Europea per l’uso esteso nel cancro del polmone

Biomedicina

MSD

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La Commissione Europea ha approvato Keytruda a base di Pembrolizumab, una terapia anti-PD-1, per l’uso esteso nel cancro del polmone nel setting neoadiuvante e adiuvante. L’approvazione rappresenta la sesta indicazione per la terapia anti-PD-1 di MSD nel cancro del polmone in Europa

La decisione, che si applica specificamente agli adulti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) resecabile ad alto rischio di recidiva, significa che Keytruda può ora essere utilizzato in combinazione con chemioterapia contenente Platino come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia nel setting adiuvante.

Il cancro al polmone è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule rappresenta circa l’80% di tutti i casi di cancro al polmone.

L’approvazione è la sesta indicazione per il cancro del polmone in Europa per Keytruda, che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario dell’organismo di aiutare a rilevare e combattere le cellule tumorali.

L’ultima approvazione della terapia da parte della Commissione Europea si basa sui risultati positivi dello studio di fase 3 KEYNOTE-671.

A un follow-up mediano di 29,8 mesi, il regime Keytruda ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale, riducendo il rischio di morte del 28% rispetto al placebo più chemioterapia nel contesto neoadiuvante seguito dal placebo dopo resezione chirurgica, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

Per i pazienti che hanno ricevuto il regime a base di Keytruda, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta, rispetto a 52,4 mesi per quelli del gruppo chemioterapia / placebo.

È stato inoltre dimostrato che il regime Keytruda migliora la sopravvivenza libera da eventi, riducendo il rischio di recidiva, progressione o morte della malattia del 41% rispetto alla chemioterapia / placebo.

Fonte: MSD ( Merck ), 2024

 

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CANCRO DELLA CERVICE – Studio di fase 3 KEYNOTE-A18: Pembrolizumab più chemioradioterapia riduce il rischio di progressione della malattia o di morte nel cancro della cervice avanzato

Biomedicina

MSD

Sono stati presentati i risultati di Pembrolizumab ( Keytruda ) in combinazione con chemioradioterapia ( CRT ) nei pazienti di nuova diagnosi con cancro alla cervice localmente avanzato ad alto rischio. La combinazione è il primo regime basato sull’immunoterapia a dimostrare un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale ( OS ) in questa popolazione di pazienti.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, il cancro del collo dell’utero è il quarto tumore più comune tra le donne a livello globale, responsabile di circa 660.000 nuovi casi e 350.000 decessi nel 2022.

Lo studio KEYNOTE-A18 ha valutato Keytruda in combinazione con Cisplatino e radioterapia a fasci esterni seguita da brachiterapia, rispetto al placebo, più chemioradioterapia concomitante in 1.060 pazienti con cancro della cervice localmente avanzato ad alto rischio di nuova diagnosi, che non erano stati sottoposti a intervento chirurgico definitivo, radioterapia o terapia sistemica. per il cancro della cervice.

I risultati hanno mostrato che Keytruda con la chemioradioterapia concomitante ha prodotto un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioradioterapia concomitante, e ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS ).

Inoltre, il profilo di sicurezza di Keytruda è rimasto coerente con quello osservato negli studi precedenti, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Keytruda agisce migliorando la capacità del sistema immunitario di rilevare e combattere le cellule tumorali.

Keytruda è attualmente indicato come la terza terapia approvata per il trattamento del cancro cervicale negli Stati Uniti.

I risultati dello studio fanno seguito all’approvazione di Keytruda da parte della FDA ( Food and Drug Administration ) statunitense per pazienti con cancro della cervice con malattia allo stadio da 3 a 4a.

L’approvazione si è basata sui risultati dello studio KEYNOTE-A18, che hanno dimostrato che Keytruda più chemioradioterapia ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 41% rispetto al placebo più chemioradioterapia.

Fonte: MSD / Merck

ENGLISH

Pembrolizumab plus chemoradiotherapy is the first immunotherapy-based regimen to demonstrate a statistically significant improvement in overall survival versus chemoradiotherapy alone in patients with newly diagnosed high-risk locally advanced cervical cancer

The phase 3 KEYNOTE-A18 trial, also known as ENGOT-cx11/GOG-3047, investigating Pembrolizumab ( Keytruda ), an anti-PD-1 therapy, in combination with chemoradiotherapy ( CRT ) met its primary endpoint of overall survival ( OS ) for the treatment of newly diagnosed patients with high-risk locally advanced cervical cancer.

At a pre-specified interim analysis conducted by an independent Data Monitoring Committee, Pembrolizumab in combination with concurrent chemoradiotherapy has shown a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival versus concurrent chemoradiotherapy alone.

The safety profile of Pembrolizumab in this trial was consistent with that observed in previously reported studies; no new safety signals were identified.

As previously reported, KEYNOTE-A18 met its other primary endpoint of progression-free survival ( PFS ) in 2023.

This is the first phase 3 trial in which an immunotherapy-based regimen has shown a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival compared to chemoradiotherapy alone.

In the U.S., KEYTRUDA has two additional approved indications in cervical cancer: in combination with chemotherapy, with or without Bevacizumab, for the treatment of patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer whose tumors express PD-L1 [ Combined Positive Score ( CPS ) greater than or equal to 1 ] as determined by an FDA-approved test; and as a single agent, for the treatment of patients with recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy whose tumors express PD-L1 ( CPS greater than or equal to 1) as determined by an FDA-approved test.

KEYNOTE-A18, also known as ENGOT-cx11/GOG-3047, is a randomized, double-blind phase 3 trial conducted in collaboration with the European Network for Gynecological Oncology Trial ( ENGOT ) groups and the GOG Foundation ( GOG ) investigating Pembrolizumab in combination with CRT ( Cisplatin and external beam radiotherapy [ EBRT ] followed by brachytherapy [ BT ] ) compared to placebo plus concurrent CRT for the treatment of newly diagnosed high-risk ( stage IB2-IIB with lymph node-positive disease, and stage III-IVA with and without lymph node-positive disease ) locally advanced cervical cancer where patients are treated with definitive intent. The primary endpoints are progression-free survival and overall survival, and secondary endpoints include complete response rate, objective response rate and safety. The trial enrolled 1,060 patients with cervical cancer who had not previously received any definitive surgery, radiation, or systemic therapy for cervical cancer. Patients were randomized ( 1:1 ) to receive either:

Pembrolizumab ( 200 mg intravenously [ IV ] ) every three weeks ( Q3W ) for five cycles concurrent with Cisplatin ( 40 mg/m2 IV ) weekly for five cycles ( an optional sixth infusion could be administered per local practice ) and radiotherapy ( EBRT followed by BT ), followed by Pembrolizumab ( 400 mg IV ) every six weeks ( Q6W ) for 15 cycles; Placebo IV Q3W for five cycles concurrent with Cisplatin ( 40 mg/m2 IV ) weekly for five cycles ( an optional sixth infusion could be administered per local practice ) and radiotherapy ( EBRT followed by BT ), followed by placebo IV Q6W for 15 cycles.

Cervical cancer forms in the cells lining the cervix, which is the lower part of the uterus. All women are at risk for cervical cancer, and it is most frequently diagnosed between the ages of 35 and 44. While screenings and prevention have resulted in declining cervical cancer rates, the disease continues to affect many people in the U.S. and around the world. Cervical cancer is the fourth most common cancer in women globally. In the U.S., it is estimated there will be approximately 13,820 new patients diagnosed with invasive cervical cancer and about 4,360 deaths from the disease in 2024.

Source: Merck ( MSD )

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CARCINOMA POLMONARE – Tagrisso associato alla chemioterapia ha mostrato un promettente trend di sopravvivenza globale nel cancro del polmone non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR: Studio di fase 3 FLAURA2

Biomedicina

AstraZeneca

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Nello studio FLAURA2 Tagrisso a base di Osimertinib come terapia di base nel cancro polmonare non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR sia come monoterapia che in combinazione con la chemioterapia, offre un periodo di assenza di progressione più lungo con beneficio in termini di sopravvivenza nel contesto avanzato di prima linea. Inoltre, è emersa una tendenza favorevole riguardo alla sopravvivenza globale

Sono stati presentati i risultati positivi di uno studio in fase avanzata che ha valutato Osimertinib ( Tagrisso ) insieme alla chemioterapia in un sottogruppo di pazienti con cancro polmonare avanzato.

L’inibitore della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) mutato è stato appena approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense per l’uso insieme alla chemioterapia negli adulti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR ( EGFRm ).

La decisione dell’Agenzia regolatore è stata supportata dai risultati positivi di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) dello studio di fase 3 FLAURA2, che ha randomizzato più di 500 pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico a ricevere la combinazione Osimertinib + chemioterapia oppure solo Osimertinib.

Si stima che ogni anno a 2,4 milioni di persone in tutto il mondo venga diagnosticato un cancro ai polmoni, di cui il tumore polmonare non-a-piccole cellule rappresenta fino all’85% di tutti i casi.

Fino al 15% dei pazienti affetti da tumore NSCLC negli Stati Uniti e in Europa presenta una mutazione di EGFR, una popolazione particolarmente sensibile al trattamento con un inibitore dell’EGFR-tirosina chinasi che blocca le vie di segnalazione cellulare che guidano la crescita delle cellule tumorali.

Secondo i nuovi risultati di FLAURA2 presentati all’European Lung Cancer Congress 2024, la combinazione Osimertinib più chemioterapia ha dimostrato una tendenza favorevole verso il miglioramento della sopravvivenza globale a 2 anni di follow-up. Ciò era coerente tra i sottogruppi pre-specificati, tra cui il tipo di mutazione di EGFR e l’età al momento della diagnosi.

I dati complessivi riguardanti la sopravvivenza globale non erano statisticamente significativi nell’analisi provvisoria; continueranno a essere valutati come endpoint secondario chiave.

Tagrisso, con l’aggiunta della chemioterapia, ha mostrato anche un beneficio costante rispetto agli endpoint post-progressione pre-specificati dello studio, ovvero tempo al primo trattamento successivo, tempo alla progressione sulla terapia di seconda linea e tempo al secondo trattamento successivo.

Tagrisso è già approvato come monoterapia in più di 100 Paesi, con indicazioni che includono il trattamento di prima linea di pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR, tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione T790M di EGFR e trattamento adiuvante del tumore NSCLC con mutazione di EGFR in stadio iniziale.

Fonte: Astrazeneca, 2024

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CANCRO ALLA PROSTATA – Aifa ha approvato Nubeqa a base di Darolutamide nel tumore alla prostata ormonosensibile metastatico

Biomedicina

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L’Agenzia Italiana del Farmaco ( AIFA ) ha approvato Nubeqa ( Darolutamide ), un inibitore del recettore degli androgeni, più terapia di deprivazione androgenica in associazione alla chemioterapia con Docetaxel, nel trattamento del carcinoma prostatico ormonosensibile metastatico 

Sono stati stimati 41.100 nuovi casi di tumore alla prostata in Italia nel 2023, con un incremento di 5.100 diagnosi in tre anni.

Sintomi come la frequente necessità di urinare, il dolore alla minzione e la presenza di sangue nelle urine vengono spesso sottovalutati dai pazienti, portando alla scoperta della malattia in fase avanzata. L’impatto del tumore della prostata metastatico sulla quotidianità dei pazienti che sviluppano sintomi correlati alla malattia può essere importante: in alcuni casi, queste persone non riescono a dormire o a camminare per il dolore, in particolare alle ossa.

Nello studio di fase III ARASENS, che ha coinvolto più di 1300 pazienti, Darolutamide in associazione alla terapia ormonale e alla chemioterapia ha ridotto in modo significavo il rischio di mortalità del 32,5% rispetto alla terapia di deprivazione androgenica e Docetaxel, nei pazienti con tumore alla prostata metastatico ormonosensibile.

Nubeqa era già stato approvato a febbraio 2021 dall’AIFA per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata non-metastatico resistente alla castrazione, a rischio elevato di sviluppare metastasi.

Lo studio ARASENS è stato pubblicato su The New England Journal of Medicine nel 2022.

Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer

Darolutamide is a potent androgen-receptor inhibitor that has been associated with increased overall survival among patients with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. Whether a combination of Darolutamide, androgen-deprivation therapy, and Docetaxel would increase survival among patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer is unknown.

In this international, phase 3 trial, researchers have randomly assigned patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer in a 1:1 ratio to receive Darolutamide ( at a dose of 600 mg [ two 300-mg tablets ] twice daily ) or matching placebo, both in combination with androgen-deprivation therapy and Docetaxel. The primary end point was overall survival.

The primary analysis involved 1306 patients ( 651 in the Darolutamide group and 655 in the placebo group ); 86.1% of the patients had disease that was metastatic at the time of the initial diagnosis. At the data cutoff date for the primary analysis ( October 25, 2021 ), the risk of death was significantly lower, by 32.5%, in the Darolutamide group than in the placebo group ( hazard ratio, HR= 0.68; 95% confidence interval, 0.57 to 0.80; P less than 0.001 ). Darolutamide was also associated with consistent benefits with respect to the secondary end points and prespecified subgroups. Adverse events were similar in the two groups, and the incidences of the most common adverse events ( occurring in greater than or equal to 10% of the patients ) were highest during the overlapping Docetaxel treatment period in both groups. The frequency of grade 3 or 4 adverse events was 66.1% in the Darolutamide group and 63.5% in the placebo group; neutropenia was the most common grade 3 or 4 adverse event ( in 33.7% and 34.2%, respectively ).

In this trial involving patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer, overall survival was significantly longer with the combination of Darolutamide, androgen-deprivation therapy, and Docetaxel than with placebo plus androgen-deprivation therapy and Docetaxel, and the addition of Darolutamide led to improvement in key secondary end points. The frequency of adverse events was similar in the two groups.

Source: The NEw England Journal of Medicine, 2022 [ https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119115

 

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CANCRO AL POLMONE – Rybrevant a base di Amivantamab approvato dalla FDA per il cancro ai polmoni non-a-piccole cellule con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR

Biomedicina

J&J Innovative Medicine

I risultati osservati nello studio PAPILLON hanno mostrato un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione, supportando l’uso del regime Rybrevant ( Amivantamab ) come potenziale standard di cura nel trattamento di prima linea dei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule e mutazioni di inserzione dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR )

Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) ha ottenuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense per il trattamento di un sottogruppo di pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ).

L’anticorpo bispecifico è ora approvato per l’uso insieme alla chemioterapia con Carboplatino e Pemetrexed per il trattamento di prima linea del tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ).

Rybrevant ha inoltre ottenuto l’approvazione continua per il trattamento degli adulti affetti da tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR la cui malattia è progredita durante o dopo la chemioterapia a base di Platino, aggiornando l’approvazione accelerata della FDA del maggio 2021 in questa indicazione.

Il carcinoma polmonare non-a -piccole cellule rappresenta fino all’85% di tutti i casi di cancro al polmone in tutto il mondo e le alterazioni di EGFR sono le mutazioni determinanti più comuni nel tumore NSCLC.

I pazienti con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR generalmente sperimentano benefici limitati con gli inibitori della tirosina chinasi di EGFR di terza generazione attualmente approvati e con la chemioterapia.

Questa popolazione di pazienti deve affrontare una prognosi peggiore e tassi di sopravvivenza più brevi rispetto ai pazienti con cancro del polmone con altre mutazioni driver di EGFR.

La decisione della FDA riguardo a Rybrevant sono supportate dai risultati positivi dello studio PAPILLON in fase avanzata, in cui Rybrevant più chemioterapia ero associato a una riduzione del 61% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla sola chemioterapia.

I risultati hanno anche mostrato che il trattamento con Rybrevant più chemioterapia ha migliorato il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

I risultati di PAPILLON hanno inoltre supportato la decisione del National Comprehensive Cancer Network ( NCCN ) di aggiornare le proprie linee guida di pratica clinica per includere una raccomandazione di categoria uno per Rybrevant più chemioterapia come terapia di prima linea per i pazienti con tumore NSCLC con mutazioni di inserzione dell’esone 20 di EGFR.

Fonte: FDA 2024

 

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FARMACEUTICO – Acquisizione di Seagen da parte di Pfizer: approvazione da parte della Commissione Europea

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La Commissione Europea ( CE ) ha approvato in modo incondizionato la proposta di acquisizione di Seagen da parte di Pfizer. L’operazione non solleva problemi di concorrenza nello Spazio Economico Europeo ( SEE )

Acquisendo la tecnologia degli coniugati anticorpo-farmaco ( ADC ) di Seagen, Pfizer diversifica il proprio portafoglio e accelera lo sviluppo e la commercializzazione dei farmaci con la tecnologia di Seagen.

Sulla base della indagine di mercato, la Commissione Europea ha riscontrato che l’incorporazione di Seagen da parte di Pfizer non ridurrebbe in modo significativo la concorrenza nei mercati in cui le attività delle due Società si sovrappongono all’interno del SEE.

Infine, la Commissione ha ritenuto improbabile che l’operazione possa avere un impatto negativo sui prezzi, dato che le offerte delle parti sono differenziate e complementari e che i mercati per il trattamento dei diversi tipi di cancro esaminati sono sufficientemente competitivi.

Seagen ha una posizione di leadership nei coniugati anticorpo-farmaco, con una tecnologia proprietaria.

Il portafoglio di Seagen comprende quattro farmaci approvati, di cui tre sono coniugati anticorpo-farmaco: Adcetris ( Brentuximab vedotin ) per il trattamento dei linfomi, Padcev ( Enfortumab vedotin ) per il carcinoma uroteliale / tumore alla vescica, e Tivdak ( Tisotumab vedotin ) per il cancro della cervice. Il quarto farmaco è Tukysa ( Tucatinib ) per il carcinoma colorettale e della mammella HER2-positivo.

Altri farmaci in avanzato sviluppo clinico sono: Disitamab vedotin nel carcinoma uroteliale HER2-positivo, e Ladiratuzumab vedotin ( associato a Pembrolizumab ) nel carcinoma mammario triplo negativo.

Fonte: EMA 2023

 

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ONCOPNEUMOLOGIA – Il Comitato degli Esperti della FDA critici nei confronti dei risultati dello studio registrativo di conferma per Lumakras

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Amgen.2

Il Comitato di Esperti della FDA statunitense ha mosso critiche allo studio regolatorio di conferma riguardante Lumakras ( Sotorasib ) di Amgen per il cancro al polmone con mutazione del gene KRAS

I consulenti della Agenzia regolatoria statunitense Food and Drug Administration ( FDA ) hanno dichiarato che non è possibile fare affidamento sui dati di uno studio in fase avanzata, riguardanti il farmaco Lumakras di Amgen, sollevando interrogativi sull’imminente decisione dell’Agenzia riguardo alla concessione dell’approvazione tradizionale ( definitiva ) del farmaco per un tipo di cancro polmonare avanzato.

Lumakras, il cui principio attivo è Sotorasib, era stato approvato dalla FDA nel 2021 secondo un percorso accelerato, con i dati di conferma come condizione per ottenere l’approvazione definitiva.

L’obiettivo principale dello studio di conferma era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), ovvero quanto tempo prima che la malattia iniziasse a peggiorare, ma la FDA ha messo in dubbio alcune procedure utilizzate nella conduzione dello studio.

Un portavoce della FDA ha comunicato che l’FDA non può commentare i prossimi passi, ma per ora intende mantenere il farmaco disponibile per i pazienti. 

Gli Esperti consulenti della FDA hanno votato 10 a 2, affermando che non si poteva fare affidamento sull’obiettivo principale dello studio di conferma ( sopravvivenza libera da progressione ) in fase avanzata per valutare i benefici di Lumakras.

Gran parte della discussione del Comitato di Esperti era incentrata sul fatto che i ricercatori dello studio permettessero a troppi pazienti di passare dal braccio di trattamento a quello di controllo.

I dati dello studio di conferma hanno dimostrato che Lumakras ha ridotto il rischio di progressione della malattia nei pazienti con cancro polmonare avanzato con mutazione KRAS G12C del 34% rispetto alla chemioterapia.

Lumakras non ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza globale, ma Amgen ha affermato che lo studio non era stato progettato per dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

La decisione del Panel di Esperti è in linea con la valutazione dei revisori dello staff della FDA, che avevano dichiarato che i dati dello studio potrebbero essere distorti e potrebbero non essere sufficienti a confermare i benefici di Lumakras.

Sono stati segnalati diversi problemi con lo studio, incluso il modo in cui è stato condotto e la perdita di dati di follow-up da parte dei pazienti che hanno ritirato il consenso.

Lumakras è approvato per il trattamento del cancro al polmone in fase avanzata nei pazienti con mutazioni del gene KRAS la cui malattia è peggiorata dopo la chemioterapia o altri trattamenti.

La FDA concede l’approvazione accelerata laddove vi sia un’esigenza insoddisfatta e i dati dimostrino che è probabile che il farmaco funzioni.

L’Agenzia richiede che siano condotti studi di conferma per dimostrare la sicurezza e l’efficacia al fine di ricevere l’approvazione definitiva.

Lumakras è un farmaco orale progettato per colpire una forma mutata di un gene noto come KRAS che è presente in circa il 13% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ), il tipo più comune di cancro ai polmoni, e meno frequentemente in alcuni altri tumori solidi .

Si prevede che la FDA, che generalmente segue i consigli dei suoi gruppi di Esperti, ma non è obbligata a farlo, prenda una decisione sull’approvazione tradizionale del farmaco di Amgen entro il 24 dicembre 2023.

Fonte: Reuters, 2023 [ LINK: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-panel-gives-thumbs-down-approval-amgen-lung-cancer-drug-2023-10-05/ ]

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TUMORE POLMONARE CON MUTAZIONE IN KRAS: Bias nello studio CodeBreak 200 di Amgen secondo FDA – Bloomberg: Sanofi interessata a Mirati, rivale di Amgen

Biomedicina

Sanofi.3

Bloomberg: Sanofi valuta l’acquisto di Mirati mentre la battaglia sui farmaci contro i tumori con mutazioni in KRAS entra in una nuova fase dopo le critiche del Comitato ODAC dell’FDA allo studio CodeBreak 200 di Amgen.
C’è attesa per le decisioni dell’FDA su Lumakras. Per ora non è previsto il ritiro del farmaco, è più probabile l’effettuazione di un altro studio per ottenere l’approvazione definitiva

Sanofi sta valutando una potenziale acquisizione di Mirati, riferisce Bloomberg. Non è chiaro se le due società abbiano avviato trattative.

In precedenza si diceva che Mirati fosse un obiettivo di fusioni e acquisizioni tra le aziende Big Pharma. Ma i primi dati sulla combinazione dell’inibitore di KRAS Krazati [ Adagrasib ] di Mirati e dell’inibitore di PD-1 Keytruda [ Pembrolizumab ] di Merck ( MSD ) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato hanno deluso i clinici e hanno messo in dubbio il potenziale di mercato complessivo di Krazati.

In agosto 2023, Mirati ha confermato l’intenzione di condurre uno studio di fase 3 con la combinazione Krazati-Keytruda nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione KRAS G12C che presentano alti livelli di espressione di PD- L1. Questo per Mirati potrebbe essere un mercato di successo.

Il rapporto di Bloomberg sull’intenzione di Sanofi di acquisire Mirati, è arrivato lo stesso giorno in cui Amgen, rivale di Mirati nei tumori KRAS-mutati, ha ricevuto la bocciatura del Comitato consultivo della FDA composto da Esperti esterni per uno studio su Lumakras [ Sotorasib ].

Il farmaco di Amgen aveva mostrato un beneficio nel ritardare la progressione della malattia o la morte rispetto alla chemioterapia nello studio CodeBreak 200 di conferma registrativo nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C. Ma una revisione interna della FDA ha evidenziato diversi problemi di “bias sistemico” nello studio.

Gli Esperti esterni dell’FDA hanno votato 10-2 affermando di non essere in grado di interpretare correttamente l’endpoint primario dello studio in fase avanzata di Amgen, denominato CodeBreak 200.

L’FDA, tuttavia, non sembrerebbe intenzionata a mettere fuori mercato Lumakras in questo momento

In passato, una grave tossicità epatica aveva costretto Amgen ad abbandonare la combinazione Lumarkas con Keytruda, mentre questo effetto collaterale appare gestibile per Krazati.

https://www.fiercepharma.com/pharma/sanofi-weighs-mirati-buy-kras-cancer-drug-battle-enters-new-phase-bloomberg

Gli Esperti della FDA hanno bocciato lo studio CodeBreak 200 riguardante Lumakras, ma per ora il ritiro dal mercato del farmaco sembra improbabile

L’Agenzia regolatoria statunitense FDA ( Food and Drug Adminsitration ) non sembra avere intenzione di mettere fuori mercato il farmaco di Amgen dopo la sua approvazione accelerata nel 2021, almeno non immediatamente, hanno detto i funzionari dell’Agenzia durante l’incontro di giovedì.

Il Comitato consultivo sui farmaci oncologici ( ODAC ) della FDA si è riunito giovedì per valutare i lo studio clinico di fase 3 CodeBreak 200 sul primo inibitore del KRAS Lumakras.

Il giudizio finale è stato negativo ( 10 contro versus 2 a favore ), ma, nonostante questo sembra che Lumakras probabilmente manterrà la sua approvazione accelerata, per ora.

Il gruppo di Esperti esterni ha valutato un’unica domanda: se l’endpoint primario di CodeBreak, ovvero la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), potesse essere interpretato in modo affidabile nello studio di Amgen. Complessivamente, 10 partecipanti al Panel hanno votato “no” e 2 hanno votato “sì”. Non ci sono state astensioni.

Durante l’incontro di giovedì, i funzionari della FDA hanno sottolineato che non stavano chiedendo di convertire l’approvazione accelerata di Lumakras in una approvazione completa e tradizionale. Piuttosto, la FDA è più preoccupata per la messa in discussione dell’adeguatezza complessiva dello studio.

Alla luce di questa posizione, sembra probabile che la FDA potrebbe chiedere ad Amgen di eseguire un altro studio di conferma su Lumakras

Mark Conaway della School of Medicine dell’Università della Virginia ( Stati Uniti ), che ha votato no, ha ammesso che nessuno si aspetta uno studio perfetto, ma è ragionevole aspettarsi che gli studi abbiano ” un piccolo numero di problemi nella procedura e un effetto sufficientemente ampio da resistere alle incertezze causate da tali questioni ”. CodeBreak 200, da parte sua, presenta lo scenario opposto: “ un gran numero di problemi che offuscano l’interpretazione di un piccolo effetto osservato ”.

William Gradishar del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Feinberg School of Medicine della Northwestern University ( Stati Uniti ), ha votato contro la sperimentazione clinica di Amgen ma ha sottolineato che Lumakras è attivo ed è ” certamente un farmaco più accettabile, nel complesso, rispetto a Docetaxel ” grazie ai suoi limitati effetti collaterali e alla somministrazione orale più semplice rispetto alla chemioterapia.

La FDA, da parte sua, all’inizio di questa settimana aveva segnalato ” problemi nella conduzione dello studio, alti tassi di censura, perdita di follow-up dei pazienti che hanno ritirato il consenso e potenziale perdita di randomizzazione ” che potrebbero impedire un’analisi adeguata dello studio di fase 3 di Amgen.

https://www.fiercepharma.com/pharma/amgens-lumakras-flunks-fda-expert-meeting-market-withdrawal-looks-unlikely-now

Fonte: Fierce Pharma ( Sintesi dei testi )

 

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