THE SAGA OF PI3K INHIBITORS IN HAEMATOLOGICAL MALIGNANCIES: SURVIVAL IS THE ULTIMATE SAFETY ENDPOINT

On April 21, 2022, the Oncologic Drugs Advisory Committee of the US Food and Drug Administration ( FDA ) will discuss class-wide safety findings observed with PI3K inhibitors in haematological malignancies.

Dysregulated PI3K signalling promotes the survival and proliferation of malignant lymphocytes and is the rationale for therapeutic targeting of PI3K isoforms in haematological malignancies.

Four PI3K inhibitors have received approval for indications involving relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia: Idelalisib ( Gilead Sciences ), Copanlisib ( Bayer HealthCare Pharmaceuticals ), Duvelisib ( Secura Bio ), and Umbralisib ( TG Therapeutics ). These inhibitors each inhibit the PI3Kδ isoform and some also inhibit other isoforms.

Alpelisib, a PI3Kα-specific inhibitor approved in breast cancer and PIK3CA-related overgrowth spectrum, is not included in this Comment.

Although the four PI3K inhibitors have shown durable overall response rates or improvements in progression-free survival, or both, they have also shown substantial toxicity. ( The Lancet )

TRADUZIONE IN ITALIANO

Il 21 aprile 2022, l’Oncologic Drugs Advisory Committee della Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense discuterà i risultati di sicurezza a livello di classe osservati con gli inibitori PI3K nelle neoplasie ematologiche.

L’alterazione della via di segnalazione di PI3K promuove la sopravvivenza e la proliferazione dei linfociti maligni ed è il razionale per il targeting terapeutico delle isoforme di PI3K nelle neoplasie ematologiche.

Quattro inibitori di PI3K hanno ricevuto l’approvazione per indicazioni riguardanti linfoma non-Hodgkin indolente recidivante o refrattario o leucemia linfatica cronica: Idelalisib ( Gilead Sciences ), Copanlisib ( Bayer HealthCare Pharmaceuticals ), Duvelisib ( Secura Bio ) e Umbralisib ( TG Therapeutics ). Questi inibitori inibiscono ciascuno l’isoforma PI3Kδ e alcuni inibiscono anche altre isoforme.

Alpelisib, un inibitore specifico di PI3Kα approvato nel cancro alla mammella e nello spettro di crescita eccessiva correlato a PIK3CA, non è stato incluso nella rivalutazione.

Sebbene i quattro inibitori di PI3K ( Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Umbralisib ) abbiano mostrato tassi di risposta complessivi duraturi o miglioramenti nella sopravvivenza libera da progressione, o in entrambi gli endpoint, hanno anche mostrato una tossicità sostanziale. ( The Lancet )