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Tisagenlecleucel di seconda linea o terapia standard nel linfoma aggressivo a cellule B

Gli esiti dei pazienti sono sfavorevoli per i linfomi non-Hodgkin aggressivi a cellule B che non rispondono o progrediscono entro 12 mesi dalla terapia di prima linea.
Tisagenlecleucel ( Kymriah ) è una terapia con cellule T che esprimono un recettore chimerico anti-CD19, approvata per il linfoma diffuso a grandi cellule B dopo almeno due linee di trattamento.
È stato condotto uno studio internazionale di fase 3 che ha coinvolto pazienti con linfoma aggressivo che era refrattario o in progressione entro 12 mesi dalla terapia di prima linea.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Tisagenlecleucel con terapia ponte opzionale ( gruppo Tisagenlecleucel ) o chemioterapia di salvataggio e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) ( gruppo di cure standard ).
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, definita come il tempo dalla randomizzazione alla malattia stabile o progressiva alla valutazione alla settimana 12 o successivamente o al decesso. Il crossover per ricevere Tisagenlecleucel era consentito se un evento definito si verificava durante o dopo la valutazione alla settimana 12.
Altri endpoint includevano la risposta e la sicurezza.
In totale 322 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione.
Al basale, la percentuale di pazienti con linfomi di alto grado era più alta nel gruppo Tisagenlecleucel rispetto al gruppo in terapia standard ( 24.1% vs 16.9% ), così come la percentuale con un punteggio IPI ( International Prognostic Index ) ( intervallo da 0 a 5, con punteggi più alti ad indicare una prognosi peggiore ) di 2 o superiore ( 65.4% vs 57.5% ).
In totale il 95.7% dei pazienti nel gruppo Tisagenlecleucel ha ricevuto Tisagenlecleucel; il 32.5% dei pazienti nel gruppo di cure standard è stato sottoposto a trapianto HSCT autologo. Il tempo mediano dalla leucoaferesi all’infusione di Tisagenlecleucel è stato di 52 giorni.
In totale il 25.9% dei pazienti nel gruppo Tisagenlecleucel ha avuto una progressione del linfoma alla settimana 6, rispetto al 13.8% di quelli nel gruppo di terapia standard.
La sopravvivenza mediana libera da eventi in entrambi i gruppi è stata di 3.0 mesi ( hazard ratio per evento o morte nel gruppo Tisagenlecleucel, HR=1.07; P=0.61 ).
Una risposta si è verificata nel 46.3% dei pazienti nel gruppo Tisagenlecleucel e nel 42.5% nel gruppo in terapia standard.
10 pazienti nel gruppo Tisagenlecleucel e 13 nel gruppo in terapia standard sono morti a causa di eventi avversi.
Tisagenlecleucel non è risultato superiore alla terapia di salvataggio standard in questo studio.
Sono necessari ulteriori studi per valutare quali pazienti possono trarre il massimo beneficio da ciascun approccio. ( Xagena2022 )
Bishop MR et al, N Engl J Med 2022; 386: 629-639

Tumori ematologici: Le Terapie CAR-T autorizzate nell’Unione Europea

Terapia CAR-T

Le terapie geniche CAR-T

Le CAR-T ( acronimo dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T cell therapies ovvero Terapie a

base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene ) sono nuove terapie

personalizzate contro i tumori che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente

per renderlo in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali ( immunoterapie ).

Le CAR-T rientrano tra le cosiddette terapie avanzate, frutto dei progressi scientifici nel campo

della biotecnologia cellulare e molecolare. Sono, più nello specifico, terapie geniche, poichè

agiscono attraverso l’inserzione di materiale genetico all’interno delle cellule dell’organismo

umano.

Le CAR-T utilizzano specifiche cellule immunitarie ( i linfociti T ), che vengono estratte da un

campione di sangue del paziente, modificate geneticamente e coltivate in laboratorio

( ingegnerizzate ) per essere poi re-infuse nel paziente per attivare la risposta del sistema

immunitario contro la malattia.

Si distinguono, quindi, da altre terapie immunitarie note come inibitori dei checkpoint immunologici ( ad esempio gli anticorpi monoclonali ), che mirano a togliere il freno alla risposta immunitaria, orientandola contro il cancro.

La tecnologia CAR-T, altamente innovativa, è stata inizialmente sviluppata dall’Università della

Pennsylvania.

Il primo trattamento è stato somministrato nel 2012 negli Stati Uniti a una bambina di 7 anni che non rispondeva alle terapie classiche.

Si è finora rivelata efficace per alcuni tumori ematologici, anche se in tutto il mondo sono in corso

sperimentazioni per altre indicazioni terapeutiche.

Le fasi della procedura

La produzione e la somministrazione di una terapia CAR-T richiedono una procedura complessa,

che coinvolge specifiche figure professionali ed è articolata in più fasi:

1. Prelievo: i linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente in un centro trasfusionale

autorizzato, mediante un processo che consente di isolarli dal sangue periferico ( leucaferesi ), rimettendo in circolo i restanti elementi ematici. I linfociti T vengono successivamente congelati e inviati alla struttura che si occuperà dell’ingegnerizzazione genetica.

2. Ingegnerizzazione genetica: i linfociti T del paziente vengono geneticamente modificati, in

strutture altamente qualificate per la produzione di terapie avanzate. Utilizzando un virus

inattivato ( vettore virale ), viene aggiunto al DNA dei linfociti un gene ricombinante che

permette di esprimere sulla superficie dei linfociti T una proteina, nota come Recettore

dell’Antigene Chimerico ( CAR ). Grazie a questo recettore, i linfociti T modificati ( CAR-T

cells ) sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle

cellule tumorali e legarsi ad esse. Le cellule CAR-T vengono moltiplicate in laboratorio,

congelate e successivamente inviate al Centro che dovrà somministrare il trattamento.

3. Chemioterapia pre-trattamento ( linfodepletiva ): prima dell’infusione, il paziente è

sottoposto a una chemioterapia di preparazione per permettere ai linfociti T modificati di

espandersi e attivarsi nell’organismo. La chemioterapia può essere somministrata anche in

regime di day hospital.

4. Infusione: dopo la chemioterapia, le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente, con un

procedimento simile a una trasfusione di sangue. L’infusione avviene in Centri ad alta

specializzazione per il trattamento delle leucemie e dei linfomi, con disponibilità di accesso

alla terapia intensiva.

5. Monitoraggio: dopo l’infusione, il paziente resta in ricovero per alcuni giorni e viene

costantemente monitorato per reazioni avverse al trattamento. Nelle quattro settimane

successive alla dimissione, il paziente deve comunque rimanere nei pressi di una struttura

clinica qualificata per essere sottoposto a regolari controlli.

Le CAR-T autorizzate

 

Le terapie CAR-T approvate nell’Unione Europea sono:

Abecma ( Idecabtagene vicleucel ) – BMS

Abecma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno 3 precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia all’ultima terapia

Breyanzi ( Lisocabtagene maraleucel ) – BMS

Breyanzi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con

• linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) refrattario o recidivante, dopo due o più linee di terapia sistemica;

• linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B ( PMBCL ) refrattario o recidivante, dopo due o più linee di terapia sistemica;

• linfoma follicolare di grado 3B ( FL3B ) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica

Carvykti ( Ciltacabtagene autoleucel ) – Janssen

Carvykti è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno 3 precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia

Kymriah ( Tisagenlecleucel ) – Novartis

Kymriah è un medicinale per il trattamento dei seguenti tipi di tumori ematologici:

• leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) a cellule B in bambini e giovani adulti fino a 25 anni di età in cui il cancro non ha risposto a precedente trattamento, si è ripresentato due o più volte o ha recidivato dopo un trapianto di cellule staminali;

• linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) e linfoma follicolare ( FL ) in adulti in cui il cancro ha recidivato o non ha risposto a due o più trattamenti precedenti.

Tecartus ( Brexucabtagene autoleucel ) – Kite / Gilead

Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• linfoma a cellule mantellari ( MCL ) recidivante o refrattario dopo 2 o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton ( BTK )

• leucemia linfoblastica acuta ( LLA ) da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria ( pazienti di età pari o superiore a 26 anni )

Yescarta ( Axicabtagene ciloleucel ) – Kite / Gilead

Yescarta è un medicinale per il trattamento di tre tipi di tumori ematologici negli adulti:

• linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) refrattario o recidivante, dopo due o più linee di terapia sistemica;

• linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B ( PMBCL ) refrattario o recidivante, dopo due o più linee di terapia sistemica;

• linfoma follicolare ( LF ) refrattario o recidivante dopo tre o più linee di terapia sistemica

FONTE: AIFA

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Aggiornamento in Ematologia: Linfoma a cellule T periferico

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Brentuximab vedotin + regime CHP nel linfoma a cellule T periferico

I risultati dell’analisi a 5 anni dello studio ECHELON-2 hanno mostrato che il coniugato anticorpo-farmaco Brentuximab vedotin ( Adcetris ) associato alla chemioterapia con Ciclofosfamide, Doxorubicina e Prednisone ( regime A+CHP ), come prima linea, continua a offrire anche a lungo termine un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e della sopravvivenza globale ( OS ), rispetto al regime CHOP ( Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ) nei pazienti con linfoma a cellule T periferico ( PTCL ) CD30-positivo, con un profilo di sicurezza gestibile.
ECHELON-2 è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato con placebo e un regime attivo di confronto, che ha coinvolto 452 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico ( sALCL ) o altri PTCL esprimenti l’antigene CD30, non-trattati in precedenza.
I partecipanti sono stati suddivisi in due bracci numericamente uguali che hanno ricevuto i regimi terapeutici attivi per 6 o 8 cicli.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( valutata in modo …….

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Confronto tra Idarubicina e alte dosi di Daunorubicina nella chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi

Sono stati confrontati due regimi di induzione, Idarubicina ( 12 mg/m2/die per 3 giorni ) e Daunorubicina ad alta dose ( 90 mg/m2/die per 3 giorni ), nei giovani adulti con leucemia mieloide acuta di …

Mantenimento con Lenalidomide nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato non-eleggibili per trapianto di cellule staminali autologhe

I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivato non-idonei al trapianto di cellule staminali autologhe ( ASCT ) o con recidiva dopo ASCT hanno una bassa probabilità di guarigion …

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Efficacia delle terapie basate su Daratumumab in pazienti con mieloma multiplo refrattario recidivante trattato al di fuori di studi clinici

Al di fuori degli studi clinici, l’esperienza con terapie combinate basate su Daratumumab ( Darzalex ) che utilizzano Bortezomib ( Velcade ) / Lenalidomide ( Revlimid ) / Pomalidomide ( Imnovid ) e De …

Esiti eccellenti continuativi in pazienti precedentemente non-trattati con linfoma follicolare dopo il trattamento con CHOP più Rituximab o CHOP più 131-I-Tositumomab

SWOG S0016 era uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di R-CHOP ( Rituximab più Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina e Prednisone ) con CHOP-RIT ( CHOP …

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Azacitidina da sola o in combinazione con Lenalidomide o Vorinostat nelle sindromi mielodisplastiche a rischio elevato e leucemia mielomonocitica cronica

Azacitidina ( Vidaza ) è una terapia standard di prima linea nelle sindromi mielodisplastiche ( MDS ) a rischio elevato. Non si sa se le combinazioni basate su Azacitidina con Lenalidomide ( Revlimid …

Efficacia di un regime con Rituximab basato sulla deplezione delle cellule B nella porpora trombotica trombocitopenica con risposta subottimale al trattamento standard

Lo standard di trattamento di quattro infusioni di Rituximab ( MabThera ) nella porpora trombotica trombocitopenica ( TTP ) acquisita rimane empirico. La deplezione delle cellule B periferiche è cor …

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Carbossimaltosio ferrico endovenoso rispetto a cure standard nella gestione della anemia da carenza di ferro post-operatoria

Nonostante il crescente impegno nella gestione perioperatoria, l’anemia da carenza di ferro postoperatoria persiste, e pochi dati sono disponibili per la gestione di questa condizione. Uno studio …

Rituximab nella leucemia linfoblastica acuta della linea B negli adulti

Il trattamento con Rituximab ( MabThera ) ha migliorato l’esito nei pazienti con linfoma non-Hodgkin. I pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) della linea B possono avere anche l’a …

Ematologia: Notizie, Aggiornamenti & Informazioni

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Sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con beta talassemia major trattati con trapianto di cellule staminali ematopoietiche rispetto alla sopravvivenza con trattamento convenzionale

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche ( HSCT ) nella talassemia rimane una sfida. È stato riportato uno studio caso-controllo effettuato in un singolo Centro su un’ampia coorte …

Il linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo nei giovani adulti rappresenta un’entità patologica distinta dalla variante che colpisce i pazienti anziani

Il linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) positivo al virus di Epstein-Barr ( EBV ) è una neoplasia linfoide che è stata fino ad ora definita unicamente nei pazienti adulti, di età superiore a 5 …

Crioterapia orale nella prevenzione della mucosite orale dopo condizionamento con Melfalan ad alte dosi per il trapianto autologo di cellule staminali per linfoma e mieloma

La mucosite orale è una complicanza comune di regimi di condizionamento con Melfalan ad alte dosi ( HDmel ). Uno studio di coorte retrospettivo ha analizzato l’impatto della crioterapia orale o di r …

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