TUMORE AL RENE – Opdivo per via sottocutanea nel trattamento del carcinoma renale a cellule chiare

Biomedicina

 

BMS–

Opdivo ( Nivolumab ) per via endovenosa ha contribuito a trasformare il trattamento di numerosi tumori solidi negli ultimi dieci anni, tuttavia permane la necessità di ulteriori opzioni di somministrazione per affrontare il carico terapeutico sui pazienti e migliorare l’efficienza dei sistemi sanitari. Opdivo per via sottocutanea, somministrato con una singola iniezione in meno di 5 minuti, offre vantaggi terapeutici sia per i pazienti che per i medici

Sono stati presentati i risultati di uno studio in fase avanzata su una nuova forma iniettabile di Opdivo in alcuni pazienti con cancro del rene.

Lo studio di fase 3 CheckMate-67T ha valutato Opdivo per via sottocutanea, co-formulato con la tecnologia della Ialuronidasi umana ricombinante brevettata da Halozyme, rispetto alla forma endovenosa del farmaco nei pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare avanzato o metastatico ( ccRCC ) che avevano ricevuto una precedente terapia sistemica.

Opdivo sottocutaneo ha raggiunto i suoi endpoint farmacocinetici e ha anche dimostrato un tasso di risposta obiettiva non-inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa, un endpoint secondario chiave dello studio.

Il carcinoma a cellule renali è il tipo più comune di cancro al rene negli adulti, con oltre 430.000 nuovi casi di malattia diagnosticati in tutto il mondo ogni anno, e il tumore a cellule chiare colpisce circa il 70% dei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali.

Opdivo è attualmente approvato in più di 65 Paesi, tra cui Stati Uniti, Unione Europea, Giappone e Cina, per una serie di indicazioni come il cancro del polmone, del rene e dello stomaco.

Opdivo ha recentemente ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense come trattamento adiuvante per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma di stadio 2B o 2C completamente resecato.

La decisione ha reso Opdivo, già approvato negli Stati Uniti per l’uso in alcuni pazienti con melanoma, l’unico inibitore PD-1 indicato come trattamento adiuvante per i pazienti idonei con melanoma completamente resecato in stadio 2B, 2C e 3, nonché con melanoma completamente resecato in stadio 4.

Fonte: Bristol Myers Squibb ( BMS ), 2023

 

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TUMORE AL POLMONE – Combinazione Amivantamab e Lazertinib versus Osimertinib nel cancro al polmone non a piccole cellule di nuova diagnosi positivo per mutazione di EGFR

Biomedicina

ESMO 2023

Combinazione Amivantamab e Lazertinib di Johnson & Johnson VERSUS Osimertinib di AstraZeneca nel cancro al polmone non a piccole cellule di nuova diagnosi positivo per mutazione di EGFR

Nello studio MARIPOSA, Amivantamab ( Rybrevant ) e Lazertinib ( Leclaza ) hanno ridotto il rischio di progressione o morte del 30% rispetto a Osimertinib ( Tagrisso ) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ), di nuova diagnosi, con mutazione nel gene EGFR.

Rispetto al gruppo Osimertinib, il regime Amivantamab – Lazertinib ha migliorato il tempo mediano di sopravvivenza senza progressione della malattia di 7,1 mesi, raggiungendo i 23,7 mesi.

Dallo studio è emerso che la combinazione Amivantamab e Lazertinib potrebbe diventare un nuovo standard di cura di prima linea per il tumore NSCLC in fase avanzata con mutazione di EGFR.

Tuttavia, la sfida a Tagrisso è appena iniziata, e potrebbe rivelarsi lunga. Uno dei parametri decisivi sarà il miglioramento della sopravvivenza globale.

Dalla combinazione Amivantamab e Lazertinib ci si aspetta una migliore sopravvivenza libera da progressione, dato il suo meccanismo d’azione. Lazertinib, come Osimertinib, è un inibitore a piccola molecola di EGFR. Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFRxMET, con MET noto come via di fuga di EGFR.

Per ora, la combinazione Amivantamab e Lazertinib ha mostrato una tendenza incoraggiante verso un’ulteriore estensione della vita dei pazienti, riducendo il rischio di morte del 20% rispetto a Osimertinib, sebbene il numero non abbia raggiunto la significatività statistica.

In precedenza un altro studio di fase 3 chiamato FLAURA2 aveva dimostrato che la combinazione di Osimertinib con la chemioterapia era in grado di ridurre il rischio di progressione o morte del 38% rispetto alla monoterapia con Osimertinib nel tumore NSCLC, coem trattamento di prima linea.

L’aggiunta della chemioterapia a Osimertinib aveva prolungato la sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 9 mesi.

Tagrisso è un farmaco orale con buona tollerabilità. Rybrevant, invece, come tutti gli anticorpi bispecifici, ha un profilo di sicurezza meno favorevole.

Fonte: Fierce Pharma, 2023

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TUMORE AL POLMONE – L’FDA ha approvato Keytruda per il cancro polmonare non-a-piccole cellule resecabile ( T maggiore o uguale a 4 cm o N+ ) in combinazione con chemioterapia nel setting neoadiuvante / adiuvante

Biomedicina

MSD

La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) resecabile ( T maggiore o uguale a 4 cm o positivo per linfonodi ) in combinazione con chemioterapia come trattamento neoadiuvante, poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo l’intervento chirurgico

I risultati dello studio KEYNOTE-671 hanno il potenziale di cambiare l’attuale paradigma terapeutico per il cancro polmonare non a piccole cellule resecabile di dimensioni superiori a 4 centimetri o con coinvolgimento linfonodale, offrendo un regime basato sull’immunoterapia che ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi in termini di sopravvivenza globale ( OS ) e sopravvivenza libera da eventi ( EFS ) rispetto a un regime placebo e chemioterapico.

Keytruda continua a cambiare il modo in cui il cancro polmonare non-a-piccole cellule viene trattato nella malattia precoce e metastatica, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

L’approvazione segna la sesta indicazione per Keytruda nel tumore NSCLC. Le altre cinque indicazioni per Keytruda nel cancro al polmone non a piccole cellule includono:

1) in combinazione con Pemeterxed e chemioterapia con Platino per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore NSCLC metastatico non-squamoso, senza aberrazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK;

2) in combinazione con Carboplatino e Paclitaxel oppure Paclitaxel legato alle proteine per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore NSCLC squamoso metastatico;

3) come agente singolo per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore NSCLC che esprimono PD-L1 [ percentuale di cellule tumorali che evidenziano espressione per PD-L1 ( TPS ) 1% o superiore ] come determinato da un test approvato dalla FDA, senza aberrazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK, e rappresenta lo stadio III in cui i pazienti non sono candidati alla resezione chirurgica o alla chemioradioterapia definitiva, o metastatici;

4) come agente singolo per il trattamento di pazienti con tumore NSCLC metastatico i cui tumori esprimono PD-L1 ( TPS 1% o superiore ) come determinato da un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente Platino. I pazienti con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK dovrebbero avere una progressione della malattia con la terapia approvata dalla FDA per queste aberrazioni prima di ricevere Keytruda;

5) come agente singolo per il trattamento adiuvante dopo resezione e chemioterapia a base di Platino per i pazienti adulti con tumore NSCLC in stadio IB ( T2a 4 cm o superiore ), II o IIIA.

ENGLISH VERSION

Patients with earlier stages of non-small cell lung cancer: Keytruda ( Pembrolizumab ) approved by FDA

FDA ( Food and Drug Administration ) has approved Keytruda based on Pembrolizumab for treatment of patients with resectable ( T greater than or equal to 4 cm or N+ ) non-small cell lung cancer ( NSCLC ) in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment, then continued as a single agent as adjuvant treatment after surgery

The results in the KEYNOTE-671 trial have the potential to change the current treatment paradigm for resectable non-small cell lung cancer that is greater than four centimeters or has lymph node involvement, by offering an immunotherapy-based regimen that has demonstrated statistically significant improvements in overall survival and event-free survival compared to a placebo and chemotherapy regimen.

Keytruda continues to change the way non-small cell lung cancer is treated across earlier and metastatic disease regardless of PD-L1 expression.

The approval marks the sixth NSCLC indication for Keytruda. The five other indications for Keytruda in NSCLC include:

1) in combination with Pemetrexed and Platinum chemotherapy for the first-line treatment of patients with metastatic nonsquamous NSCLC, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations;

2) in combination with Carboplatin and either Paclitaxel or Paclitaxel protein-bound for the first-line treatment of patients with metastatic squamous NSCLC;

3) as a single agent for the first-line treatment of patients with NSCLC expressing PD-L1 [ tumor proportion score ( TPS ) 1% or more ] as determined by an FDA-approved test, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations and is stage III where patients are not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation, or metastatic;

4) as a single agent for the treatment of patients with metastatic NSCLC whose tumors express PD-L1 ( TPS 1% or more ) as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or after Platinum-containing chemotherapy. Patients with EGFR or ALK genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving Keytruda; and

5) as a single agent for adjuvant treatment following resection and Platinum-based chemotherapy for adult patients with stage IB ( T2a 4 cm or more ), II, or IIIA NSCLC.

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MELANOMA – L’FDA ha esteso le indicazioni di Opdivo nel melanoma: trattamento adiuvante nella malattia di stadio 2B o 2C completamente resecata

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L’FDA ha esteso le indicazioni di Opdivo nel melanoma: terapia adiuvante per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma di stadio 2B o 2C completamente resecato

Opdivo ( Nivolumab ) è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense come trattamento adiuvante per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma di stadio 2B o 2C completamente resecato.

La decisione rende Opdivo, che è già approvato negli Stati Uniti per l’uso in alcuni pazienti con melanoma, l’unico inibitore di PD-1 indicato come trattamento adiuvante per i pazienti idonei con melanoma di stadio 2B, 2C e 3, nonché con melanoma completamente resecato di stadio 4.

L’incidenza del melanoma, un tipo di cancro della pelle che si sviluppa quando le cellule produttrici di pigmenti situate nella pelle crescono in modo incontrollabile, è in costante aumento negli ultimi decenni, con oltre 97.000 nuovi casi che dovrebbero essere diagnosticati negli Stati Uniti nel corso del 2023.

I melanomi possono essere per lo più curabili se rilevati nelle primissime fasi, ma i tassi di sopravvivenza possono diminuire con il progredire della malattia.

John Kirkwood, School of Medicine – University of Pittsburgh ( U.S. ): ” Entro 5 anni dalla diagnosi, un terzo dei pazienti con melanoma di stadio 2B asportato chirurgicamente e quasi la metà dei pazienti con melanoma 2C asportato chirurgicamente vedono il cancro ripresentarsi, sottolineando la necessità di ulteriori opzioni terapeutiche che possano aiutare a ridurre il rischio di insorgenza del cancro. indietro “

Opdivo è un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 progettato per utilizzare il sistema immunitario del corpo per aiutare a ripristinare una risposta immunitaria antitumorale.

Questa approvazione di Opdivo da parte della FDA per è supportata dai risultati positivi in termini di sicurezza ed efficacia dello studio in fase avanzata CheckMate-76K, in cui il trattamento ha ridotto il rischio di recidiva o morte del 58% rispetto al placebo.

Fonte: FDA 2023

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TUMORE AL POLMONE CON MUTAZIONE BRAF – Approvata dall’FDA la combinazione Braftovi / Mektovi nel cancro polmonare non-a-piccole cellule

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L’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti FDA ha approvato la combinazione Braftovi / Mektovi nel cancro polmonare non-a-piccole cellule con mutazione di BRAF. Questo tipo di tumore rappresenta circa l’85% di tutti i casi di cancro del polmone. Le mutazioni BRAF V600E identificano un sottotipo di tumore NSCLC metastatico che presenta un biomarcatore utilizzabile per i medicinali di precisione come la terapia combinata Braftovi più Mektovi

La combinazione Braftovi ( Encorafenib ) più Mektovi ( Binimetinib ) è stata approvata dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense per alcuni pazienti affetti da cancro al polmone.

La decisione dell’Agenzia regolatoria si applica specificamente agli adulti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule ( NSCLC ) con una mutazione BRAF V600E, rilevata da un test approvato dalla FDA.

Il cancro del polmone è il secondo tipo più comune di cancro e il tumore NSCLC rappresenta fino all’85% di tutti i tumori del polmone.

Alcuni tumori polmonari sono collegati ad anomalie genetiche acquisite come la mutazione BRAF V600E, che si verifica in circa il 2% dei casi di cancro al polmone non a piccole cellule.

Lo studio, che sta valutando la terapia di combinazione sia nei pazienti naïve al trattamento sia in pazienti precedentemente trattati affetti da tumore NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E, ha raggiunto i principali parametri di efficacia relativi al tasso di risposta obiettiva e alla durata della risposta in entrambi i gruppi di trattamento.

Lo studio PHAROS ha dimostrato che questi pazienti potrebbero trarre beneficio dalla terapia mirata con Braftovi più Mektovi indipendentemente dalla loro precedente storia di trattamenti.

La combinazione Braftovi / Mektovi è inoltre approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti con melanoma non-resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E o V600K, mentre Braftovi è approvato in combinazione con Cetuximab per il trattamento di adulti con cancro del colon-retto metastatico con una mutazione BRAF V600E.

Fonte: Pfizer, 2023

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TUMORE ALLA TIROIDE – Carcinoma della tiroide con fusione TRK: efficacia di Larotrectinib

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Fugazzola_trk

Tumori con fusione TRK & Farmaci agnostici

I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, producendo una proteina TRK chimerica. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale.

Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale ( colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice ), sarcoma, tumori del sistema nervoso centrale [ SNC ] ( glioma e glioblastoma ), ghiandole salivari ( carcinoma secretorio ) e tumori pediatrici ( fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli ).

Carcinoma della tiroide con fusione TRK & Larotrectinib

Larotrectinib ( Vitrakvi ) è stato valutato anche in un’analisi di sottogruppo aggiornata dei pazienti adulti e pediatrici ( n=30 ) con carcinoma della tiroide differenziato con fusione TRK.

Tra i pazienti eleggibili per l’efficacia, il 47% presentava fusione NTRK1 e il 53% NTRK2.

Il 50% dei pazienti ( n=15 ) non aveva ricevuto terapie sistemiche precedenti, il 20% ( n=6 ) ne aveva ricevute 2 o più, e il 77% ( n=23 ) era stato trattato con Radioiodio.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 63%, compreso il 10% di risposte complete e il 53% di risposte parziali.

Nei pazienti con carcinoma della tiroide differenziato ( n=23 ), il tasso di risposta obiettiva è risultato del 78%.

Nei pazienti con carcinoma della tiroide anaplastico ( n=7 ), il tasso di risposta obiettiva è stato del 14%.

Tutti i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale ( n=4 ) al basale hanno mostrato una risposta parziale.

Il tempo medio di risposta è stato di 1,9 mesi e la durata media della risposta di 43,3 mesi al follow-up mediano di 32,3 mesi.

Eventi avversi di grado 3 o maggiore correlati alla terapia, anemia e diminuzione della conta dei linfociti, sono stati riportati in 2 pazienti ( 7% ).

Non si sono verificate interruzioni del trattamento dovute agli eventi avversi.

VIDEO PROF.SSA FUGAZZOLA 

Tumore della tiroide avanzato: trattamento target delle fusioni TRK

 

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TUMORE DELLA VESCICA – Pembrolizumab ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia nel carcinoma uroteliale muscolo-invasivo dopo intervento chirurgico

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MSD

Pembrolizumab ( Keytruda ) ha raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) in alcuni pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo ( MIUC ) dopo intervento chirurgico

Lo studio di fase 3 AMBASSADOR / KEYNOTE-123 che ha valutato Pembrolizumab ( Keytruda ), la terapia anti-PD-1, ha raggiunto uno dei suoi due endpoint primari di sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) per il trattamento adiuvante di pazienti con malattia muscolo-invasiva localizzata carcinoma uroteliale ( MIUC ) e carcinoma uroteliale localmente avanzato rispetto all’osservazione.

Nel corso di una revisione dell’analisi intermedia pre-specificata condotta da un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, Pembrolizumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da malattia rispetto all’osservazione in questi pazienti dopo l’intervento chirurgico.

Lo studio continuerà a valutare il suo altro duplice endpoint primario, ovvero la sopravvivenza globale ( OS ).

Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab in questo studio era coerente con quello osservato negli studi precedentemente riportati; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. I risultati saranno presentati in un prossimo incontro medico e discussi con le autorità di regolamentazione.

Fino alla metà dei pazienti con cancro della vescica sottoposti a intervento chirurgico andranno incontro a recidiva entro un anno, sottolineando la necessità di nuove opzioni terapeutiche in ambito adiuvante.

Pembrolizumab ha il potenziale di prevenire le recidive dopo l’intervento chirurgico nei pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo localizzato o localmente avanzato.

Lo studio è stato sponsorizzato dal National Cancer Institute ( NCI ) degli Stati Uniti, parte del National Institutes of Health ( NIH ).

AMBASSADOR ( KEYNOTE-123 ) è uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto che sta valutando Pembrolizumab rispetto all’osservazione per il trattamento adiuvante dei pazienti con MIUC localizzato e carcinoma uroteliale localmente avanzato. I doppi endpoint primari sono la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ), mentre gli endpoint secondari includono la sopravvivenza OS e la sopravvivenza DFS nei pazienti positivi e negativi a PD-L1. Nello studio sono stati arruolati 702 pazienti randomizzati a ricevere Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni tre settimane per un massimo di 18 cicli, oppure a sottoposti a osservazione.

Si stima che a circa 82.290 persone negli Stati Uniti verrà diagnosticato un cancro alla vescica nel 2023 e che circa il 7% dei casi di cancro alla vescica sono localmente avanzati al momento della diagnosi. A livello globale, ci sono stati circa 573.000 nuovi casi. Il cancro della vescica muscolo-invasivo è il cancro della vescica che si è diffuso nel muscolo profondo della parete vescicale, mentre il cancro uroteliale localmente avanzato è il cancro che inizia nelle cellule uroteliali e si diffonde dal punto di origine ai tessuti o ai linfonodi vicini. Nonostante l’intervento chirurgico, fino al 50% dei pazienti con cancro della vescica presenta una recidiva entro 12 mesi.

Pembrolizumab è una terapia anti-PD-1; agisce aumentando la capacità del sistema immunitario dell’organismo di contribuire a rilevare e combattere le cellule tumorali.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono colpire sia le cellule tumorali che le cellule sane.

ENGLISH VERSION

Keytruda ( Pembrolizumab ) has significantly improved disease-free survival as adjuvant therapy versus observation for patients with localized muscle-invasive urothelial carcinoma and locally advanced urothelial carcinoma

The Phase 3 AMBASSADOR trial ( KEYNOTE-123 ) evaluating Keytruda, an anti-PD-1 therapy, met one of its dual primary endpoints of disease-free survival ( DFS ) for the adjuvant treatment of patients with localized muscle-invasive urothelial carcinoma ( MIUC ) and locally advanced urothelial carcinoma versus observation.

At a pre-specified interim analysis review conducted by an independent Data Monitoring Committee, Keytruda has demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in DFS versus observation in these patients after surgery.

The trial will continue to evaluate its other dual primary endpoint of overall survival ( OS ).

The safety profile of Keytruda in this trial was consistent with that observed in previously reported studies; no new safety signals were identified.

Up to half of patients with bladder cancer who undergo surgery will experience recurrence within a year, underscoring the need for new treatment options in the adjuvant setting.

These positive results highlight the potential of Keytruda to prevent recurrence after surgery for patients with localized muscle-invasive or locally advanced urothelial carcinoma.

This trial was sponsored by the U.S. National Cancer Institute ( NCI ), part of the National Institutes of Health.

AMBASSADOR ( KEYNOTE-123 ) is a randomized, open-label phase 3 trial evaluating versus Keytruda observation for the adjuvant treatment of patients with localized MIUC and locally advanced urothelial carcinoma. The dual primary endpoints are OS and DFS, and secondary endpoints include OS and DFS in PD-L1 positive and negative patients.

The trial enrolled 702 patients who were randomized to receive Keytruda ( 200 mg intravenously every three weeks for up to 18 cycles ) or undergo observation.

It is estimated that approximately 82,290 people in the U.S. will be diagnosed with bladder cancer in 2023, and approximately 7% of bladder cancer cases are locally advanced at diagnosis. Globally, there were approximately 573,000 new cases. Muscle-invasive bladder cancer is bladder cancer that has spread into the deep muscle of the bladder wall, and locally advanced urothelial cancer is cancer that begins in the urothelial cells and has spread from where it started to nearby tissue or lymph nodes. Despite surgery, up to 50% of patients with bladder cancer experience recurrence within 12 months.

Keytruda is an anti-programmed death receptor-1 ( PD-1 ) therapy that works by increasing the ability of the body’s immune system to help detect and fight tumor cells.

Keytruda is a humanized monoclonal antibody that blocks the interaction between PD-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby activating T lymphocytes which may affect both tumor cells and healthy cells.

Urothelial Carcinoma

Keytruda, in combination with Enfortumab vedotin, is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma ( mUC ) who are not eligible for Cisplatin-containing chemotherapy.

This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Keytruda, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma ( mUC ): who are not eligible for any Platinum-containing chemotherapy, or who have disease progression during or following Platinum-containing chemotherapy or within 12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with Platinum-containing chemotherapy.

Keytruda, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with Bacillus Calmette-Guerin-unresponsive, high-risk, non-muscle invasive bladder cancer ( NMIBC ) with carcinoma in situ with or without papillary tumors who are ineligible for or have elected not to undergo cystectomy.

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Met Primary Endpoint of Disease-Free Survival (DFS) in Certain Patients With Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma (MIUC) After Surgery

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M&A: Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics, rafforzando il proprio portafoglio oncologico

Biomedicina

BMS

Bristol Myers Squibb ha acquistato Mirati Therapeutics rafforzando il proprio portafoglio oncologico. Il farmaco di maggiore interesse commerciale nell’immediato è Krazati ( Adagrasib ) per il cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C

Bristol Myers Squibb ( BMS ) ha accettato di acquisire Mirati Therapeutics per un massimo di 5,8 miliardi di dollari.

L’accordo dà a BMS l’accesso al farmaco Krazati ( Adagrasib ) della Mirati, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense a dicembre 2022 come opzione terapeutica per gli adulti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

Il farmaco è attualmente in fase di valutazione anche per altre indicazioni, tra cui in combinazione con un inibitore di PD-1 come trattamento di prima linea per il cancro al polmone non-a-piccole cellule e come monoterapia nel cancro del pancreas precedentemente trattato.

Oltre a Krazati, la transazione include numerosi altri asset oncologici mirati, come MRTX1719, che secondo BMS ha mostrato dati di efficacia precoce incoraggianti in diversi tipi di tumore, tra cui tumore NSCLC e melanoma.

Secondo i termini dell’accordo, BMS acquisirà Mirati per 58 dollari per azione in contanti, per un valore patrimoniale totale di 4,8 miliardi di dollari.

Gli azionisti di Mirati riceveranno inoltre un diritto di valore contingente non-negoziabile per ogni azione detenuta, del valore potenziale di 12 dollari per azione in contanti, che rappresenta un’ulteriore opportunità di valore di 1 miliardo di dollari.

EMA, European Medicines Agency

Aggiornamento al 27 luglio 2023 – Il produttore di Krazati ha richiesto un riesame del parere dell’EMA del luglio 2023. Una volta ricevute le motivazioni della richiesta, l’Agenzia riesaminerà il proprio parere ed emetterà una raccomandazione finale.

21 luglio 2023 – Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati ( Adagrasib )

L’Agenzia europea per i medicinali, EMA, ha raccomandato il rifiuto della autorizzazione condizionata per Krazati, un medicinale destinato al trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) nello stadio avanzato con mutazione KRAS G12C.

Krazati è stato sviluppato come medicinale per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato quando le cellule tumorali presentano una particolare alterazione genetica ( mutazione ) nota come KRAS G12C. Era destinato ai pazienti che avevano già provato almeno un trattamento sistemico.

Krazati contiene il principio attivo Adagrasib e doveva essere disponibile sotto forma di compressa.

Le modifiche genetiche al gene KRAS possono produrre una proteina alterata che provoca la crescita incontrollata delle cellule tumorali. Il principio attivo di Krazati, Adagrasib, si lega a questa proteina alterata all’interno delle cellule tumorali, rendendo la proteina inattiva e rallentando così la crescita e la diffusione delle cellule. Favorisce anche i processi che uccidono le cellule tumorali.

Rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Krazati

La Società produttrice ha presentato i risultati di uno studio principale che ha coinvolto 116 adulti affetti da tumore NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C che avevano ricevuto almeno un trattamento sistemico. Lo studio ha esaminato il numero di pazienti il cui cancro ha risposto parzialmente o completamente al trattamento e non ha confrontato Krazati con nessun altro trattamento.

Il Comitato per i medicinali ad uso umano dell’Agenzia ( CHMP ) ha osservato che non erano ancora disponibili dati completi per questo medicinale e che vi erano incertezze sull’efficacia di Krazati.

Sebbene la Società produttrice abbia richiesto un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, il medicinale non soddisfaceva i criteri per la concessione di questo tipo di autorizzazione. La Società produttrice non ha potuto dimostrare che Krazati soddisfi un bisogno insoddisfatto e non ha potuto giustificare l’immediata disponibilità del medicinale ai pazienti mentre erano ancora in attesa di ulteriori dati.

Fonte: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

ENGLISH VERSION

Update as of 27 July 2023 – The applicant for Krazati has requested a re-examination of EMA’s July 2023 opinion. Upon receipt of the grounds of the request, the Agency will re-examine its opinion and issue a final recommendation.

21 July 2023 – Refusal of the marketing authorisation for Krazati ( Adagrasib )

The European Medicines Agency ( EMA ) has recommended the refusal of the conditional marketing authorisation for Krazati, a medicine intended for treating advanced non-small cell lung cancer

( NSCLC ) with KRAS G12C mutation.

Krazati was developed as a medicine for treating adults with advanced non-small cell lung cancer

when the cancer cells have a particular genetic change ( mutation ) known as KRAS G12C. It

was intended for patients who had already tried at least one systemic treatment.

Krazati contains the active substance Adagrasib and was to be available as tablets.

Genetic changes to the KRAS gene can produce an altered protein that causes the uncontrolled growth of cancer cells. The active substance in Krazati, Adagrasib, attaches to this altered protein inside cancer cells, making the protein inactive and thereby slowing the growth and spread of the cells. It also encourages processes that kill the cancer cells.

Refusal of the marketing authorisation for Krazati

The company presented results from a main study involving 116 adults with advanced NSCLC with a KRAS G12C mutation who had received at least one systemic treatment. The study looked at the

number of patients whose cancer responded partially or completely to treatment and did not compare Krazati to any other treatment.

The Agency’s human medicines committee ( CHMP ) noted that comprehensive data for this medicine were not yet available and that there were uncertainties about how well the medicine worked.

Although the company applied for a conditional marketing authorisation, the medicine did not meet the criteria for granting this type of authorisation. The company could not show that Krazati fulfils an unmet need and could not justify making the medicine immediately available to patients while further data were still awaited.

Source: EMA 2023 [ https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-krazati-adagrasib_en.pdf ]

 

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ONCOPNEUMOLOGIA – Il Comitato degli Esperti della FDA critici nei confronti dei risultati dello studio registrativo di conferma per Lumakras

Biomedicina

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Il Comitato di Esperti della FDA statunitense ha mosso critiche allo studio regolatorio di conferma riguardante Lumakras ( Sotorasib ) di Amgen per il cancro al polmone con mutazione del gene KRAS

I consulenti della Agenzia regolatoria statunitense Food and Drug Administration ( FDA ) hanno dichiarato che non è possibile fare affidamento sui dati di uno studio in fase avanzata, riguardanti il farmaco Lumakras di Amgen, sollevando interrogativi sull’imminente decisione dell’Agenzia riguardo alla concessione dell’approvazione tradizionale ( definitiva ) del farmaco per un tipo di cancro polmonare avanzato.

Lumakras, il cui principio attivo è Sotorasib, era stato approvato dalla FDA nel 2021 secondo un percorso accelerato, con i dati di conferma come condizione per ottenere l’approvazione definitiva.

L’obiettivo principale dello studio di conferma era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), ovvero quanto tempo prima che la malattia iniziasse a peggiorare, ma la FDA ha messo in dubbio alcune procedure utilizzate nella conduzione dello studio.

Un portavoce della FDA ha comunicato che l’FDA non può commentare i prossimi passi, ma per ora intende mantenere il farmaco disponibile per i pazienti. 

Gli Esperti consulenti della FDA hanno votato 10 a 2, affermando che non si poteva fare affidamento sull’obiettivo principale dello studio di conferma ( sopravvivenza libera da progressione ) in fase avanzata per valutare i benefici di Lumakras.

Gran parte della discussione del Comitato di Esperti era incentrata sul fatto che i ricercatori dello studio permettessero a troppi pazienti di passare dal braccio di trattamento a quello di controllo.

I dati dello studio di conferma hanno dimostrato che Lumakras ha ridotto il rischio di progressione della malattia nei pazienti con cancro polmonare avanzato con mutazione KRAS G12C del 34% rispetto alla chemioterapia.

Lumakras non ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza globale, ma Amgen ha affermato che lo studio non era stato progettato per dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

La decisione del Panel di Esperti è in linea con la valutazione dei revisori dello staff della FDA, che avevano dichiarato che i dati dello studio potrebbero essere distorti e potrebbero non essere sufficienti a confermare i benefici di Lumakras.

Sono stati segnalati diversi problemi con lo studio, incluso il modo in cui è stato condotto e la perdita di dati di follow-up da parte dei pazienti che hanno ritirato il consenso.

Lumakras è approvato per il trattamento del cancro al polmone in fase avanzata nei pazienti con mutazioni del gene KRAS la cui malattia è peggiorata dopo la chemioterapia o altri trattamenti.

La FDA concede l’approvazione accelerata laddove vi sia un’esigenza insoddisfatta e i dati dimostrino che è probabile che il farmaco funzioni.

L’Agenzia richiede che siano condotti studi di conferma per dimostrare la sicurezza e l’efficacia al fine di ricevere l’approvazione definitiva.

Lumakras è un farmaco orale progettato per colpire una forma mutata di un gene noto come KRAS che è presente in circa il 13% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ), il tipo più comune di cancro ai polmoni, e meno frequentemente in alcuni altri tumori solidi .

Si prevede che la FDA, che generalmente segue i consigli dei suoi gruppi di Esperti, ma non è obbligata a farlo, prenda una decisione sull’approvazione tradizionale del farmaco di Amgen entro il 24 dicembre 2023.

Fonte: Reuters, 2023 [ LINK: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-fda-panel-gives-thumbs-down-approval-amgen-lung-cancer-drug-2023-10-05/ ]

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TUMORE POLMONARE CON MUTAZIONE IN KRAS: Bias nello studio CodeBreak 200 di Amgen secondo FDA – Bloomberg: Sanofi interessata a Mirati, rivale di Amgen

Biomedicina

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Bloomberg: Sanofi valuta l’acquisto di Mirati mentre la battaglia sui farmaci contro i tumori con mutazioni in KRAS entra in una nuova fase dopo le critiche del Comitato ODAC dell’FDA allo studio CodeBreak 200 di Amgen.
C’è attesa per le decisioni dell’FDA su Lumakras. Per ora non è previsto il ritiro del farmaco, è più probabile l’effettuazione di un altro studio per ottenere l’approvazione definitiva

Sanofi sta valutando una potenziale acquisizione di Mirati, riferisce Bloomberg. Non è chiaro se le due società abbiano avviato trattative.

In precedenza si diceva che Mirati fosse un obiettivo di fusioni e acquisizioni tra le aziende Big Pharma. Ma i primi dati sulla combinazione dell’inibitore di KRAS Krazati [ Adagrasib ] di Mirati e dell’inibitore di PD-1 Keytruda [ Pembrolizumab ] di Merck ( MSD ) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con KRAS mutato hanno deluso i clinici e hanno messo in dubbio il potenziale di mercato complessivo di Krazati.

In agosto 2023, Mirati ha confermato l’intenzione di condurre uno studio di fase 3 con la combinazione Krazati-Keytruda nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione KRAS G12C che presentano alti livelli di espressione di PD- L1. Questo per Mirati potrebbe essere un mercato di successo.

Il rapporto di Bloomberg sull’intenzione di Sanofi di acquisire Mirati, è arrivato lo stesso giorno in cui Amgen, rivale di Mirati nei tumori KRAS-mutati, ha ricevuto la bocciatura del Comitato consultivo della FDA composto da Esperti esterni per uno studio su Lumakras [ Sotorasib ].

Il farmaco di Amgen aveva mostrato un beneficio nel ritardare la progressione della malattia o la morte rispetto alla chemioterapia nello studio CodeBreak 200 di conferma registrativo nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C. Ma una revisione interna della FDA ha evidenziato diversi problemi di “bias sistemico” nello studio.

Gli Esperti esterni dell’FDA hanno votato 10-2 affermando di non essere in grado di interpretare correttamente l’endpoint primario dello studio in fase avanzata di Amgen, denominato CodeBreak 200.

L’FDA, tuttavia, non sembrerebbe intenzionata a mettere fuori mercato Lumakras in questo momento

In passato, una grave tossicità epatica aveva costretto Amgen ad abbandonare la combinazione Lumarkas con Keytruda, mentre questo effetto collaterale appare gestibile per Krazati.

https://www.fiercepharma.com/pharma/sanofi-weighs-mirati-buy-kras-cancer-drug-battle-enters-new-phase-bloomberg

Gli Esperti della FDA hanno bocciato lo studio CodeBreak 200 riguardante Lumakras, ma per ora il ritiro dal mercato del farmaco sembra improbabile

L’Agenzia regolatoria statunitense FDA ( Food and Drug Adminsitration ) non sembra avere intenzione di mettere fuori mercato il farmaco di Amgen dopo la sua approvazione accelerata nel 2021, almeno non immediatamente, hanno detto i funzionari dell’Agenzia durante l’incontro di giovedì.

Il Comitato consultivo sui farmaci oncologici ( ODAC ) della FDA si è riunito giovedì per valutare i lo studio clinico di fase 3 CodeBreak 200 sul primo inibitore del KRAS Lumakras.

Il giudizio finale è stato negativo ( 10 contro versus 2 a favore ), ma, nonostante questo sembra che Lumakras probabilmente manterrà la sua approvazione accelerata, per ora.

Il gruppo di Esperti esterni ha valutato un’unica domanda: se l’endpoint primario di CodeBreak, ovvero la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), potesse essere interpretato in modo affidabile nello studio di Amgen. Complessivamente, 10 partecipanti al Panel hanno votato “no” e 2 hanno votato “sì”. Non ci sono state astensioni.

Durante l’incontro di giovedì, i funzionari della FDA hanno sottolineato che non stavano chiedendo di convertire l’approvazione accelerata di Lumakras in una approvazione completa e tradizionale. Piuttosto, la FDA è più preoccupata per la messa in discussione dell’adeguatezza complessiva dello studio.

Alla luce di questa posizione, sembra probabile che la FDA potrebbe chiedere ad Amgen di eseguire un altro studio di conferma su Lumakras

Mark Conaway della School of Medicine dell’Università della Virginia ( Stati Uniti ), che ha votato no, ha ammesso che nessuno si aspetta uno studio perfetto, ma è ragionevole aspettarsi che gli studi abbiano ” un piccolo numero di problemi nella procedura e un effetto sufficientemente ampio da resistere alle incertezze causate da tali questioni ”. CodeBreak 200, da parte sua, presenta lo scenario opposto: “ un gran numero di problemi che offuscano l’interpretazione di un piccolo effetto osservato ”.

William Gradishar del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Feinberg School of Medicine della Northwestern University ( Stati Uniti ), ha votato contro la sperimentazione clinica di Amgen ma ha sottolineato che Lumakras è attivo ed è ” certamente un farmaco più accettabile, nel complesso, rispetto a Docetaxel ” grazie ai suoi limitati effetti collaterali e alla somministrazione orale più semplice rispetto alla chemioterapia.

La FDA, da parte sua, all’inizio di questa settimana aveva segnalato ” problemi nella conduzione dello studio, alti tassi di censura, perdita di follow-up dei pazienti che hanno ritirato il consenso e potenziale perdita di randomizzazione ” che potrebbero impedire un’analisi adeguata dello studio di fase 3 di Amgen.

https://www.fiercepharma.com/pharma/amgens-lumakras-flunks-fda-expert-meeting-market-withdrawal-looks-unlikely-now

Fonte: Fierce Pharma ( Sintesi dei testi )

 

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